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重磅综述|一文读懂m6A+经典信号通路
近几年，m6A甲基化修饰在科研圈的热度是居高不下，也是当今生命科学领域最前沿最热门的研究方向之一。众所周知，m6A甲基化修饰是哺乳动物体内最普遍的一种mRNA修饰，在癌症发病机理中具有非常关键的作用。当新兴的“m6A”与经典的“癌症明星信号通路”碰撞，又能擦出什么样的火花呢？下面这篇发表在Molecular Cancer杂志(IF:27.401)上的文章综述了由m6A RNA修饰和/或其调节因子调控的致癌信号通路的最新研究，一起和小编经历这一场奇妙之旅吧！
·初识·
m6A甲基化修饰
m6A，又称N6-甲基腺苷，指腺嘌呤的第6位氮原子（N）发生了甲基化修饰，这是一种广泛存在于mRNA上的碱基修饰行为，主要调节RNA的稳定性、剪接、降解、翻译等过程，并且该过程是一个动态可逆的过程，如图1所示。
图1. m6A甲基化修饰过程
m6A甲基化修饰由“Writer”、“Reader”和“Eraser”三种不同功能的酶调控，其功能见下表。
m6A Writer—编码器
m6A Writer 的功能是催化mRNA上腺苷酸发生m6A修饰，主要包括METTL3、METTL14、WTAP、RBM15/RBM15B、HAKAI、ZC3H13、VIRMA/KIAA1429等。这些蛋白并不是各自孤立的，而是会形成甲基化转移酶复合物共同行使催化功能。
①METTL3/METTL14：即甲基转移酶样蛋白3和甲基转移酶样蛋白14，属于m6A甲基转移酶复合物的催化亚基，两者均具有甲基转移酶活性，能够形成稳定的异质体。
②WTAP：即WT1相关蛋白，能够确保METTL3-METTL14异二聚体定位在核斑点上并促进催化活性。
③RBM15/RBM15B：RNA结合基序蛋白15及其对应的RBM15B后来被报道为复合物的一部分，能够结合m6A复合物并将其募集到特殊的RNA部位。
④HAKAI：属于泛素连接酶家族，主要促进甲基转移酶复合物RNA结合。
⑤ZC3H13：CCCH型锌指蛋白13，主要促进甲基转移酶复合物RNA结合。
⑥VIRMA/KIAA1429：Vir样m6A甲基转移酶，VIRMA作为一个支架蛋白，将WTAP、HAKAI和ZC3H13结合在一起，为METTL3和METTL14提供结合位点，有利于其最佳催化功能。
⑦METTL16：即甲基转移酶样蛋白16，是新发现的writer，能够催化snRNA、U6 snRNA和其他非编码RNA (lncRNAs)的m6A修饰。
m6A Eraser—消码器
m6A Eraser可以从RNA中除去甲基化，这也意味着m6A修饰是动态和可逆的，主要包括FTO、ALKHB5和ALKHB3等。
①FTO：肥胖基因相关蛋白，m6A mRNA和lncRNA或其他非编码RNA的去甲基化酶，也是第一个发现的m6A Eraser。
②ALKHB5：AlkB同源蛋白5，第二个发现的m6A Eraser，同样是m6A mRNA和lncRNA或其他非编码RNA的去甲基化酶。FTO和ALKBH5都属于Fe2+/α-酮戊二酸依赖双加氧酶家族，能够识别单链DNA和RNA分子中的腺嘌呤和胞嘧啶甲基化。
③ALKBH3：AlkB同源蛋白3，新m6A去甲基化酶，只对tRNAs具有底物特异性。
m6A Reader—读码器
m6A Reader是选择性RNA结合蛋白，其可以识别m6A，主要包括YTHDF1-3、YTHDF1-2、eIF3、IGF2BP1-3、hnRNPC、hnRNPA2B1等。
①YTHDF1-3：YTH结构域家族蛋白1-3，是被发现的第一组m6A Reader，
YTHDF1增强mRNA翻译，YTHDF2促进mRNA降解，YTHDF3通过与YTHDF1和YTHDF2相互作用增强翻译和降解。
②YTHDC1-2：含YTH结构域蛋白1-2，YTHDC1通过促进SRSF3或抑制SRSF10调控剪接事件，还可以与nRNA输出因子1 (NXF1)相互作用，促进mRNA出核。YTHDC2是一种RNA解旋酶，其解旋酶结构域也有助于RNA结合，参与调节mRNA翻译或降解。
③eIF3：真核细胞起始因子，能够在单个5-UTR m6A存在时以不依赖帽的方式启动蛋白质翻译。
④IGF2BP1-3：胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1-3，在应激条件下保护mRNA转录物免受降解以及mRNA选择性剪接。
⑤hnRNPC：异质核糖核蛋白C，主要结合和控制新生RNA的加工。
⑥hnRNPA2B1：异质核糖核蛋白A2B1，调节mRNA剪接和miRNA成熟。
·渐知·
m6A甲基化调控的致癌信号通路
癌变过程涉及到关键信号分子的异常表达，这些分子受编码基因的严格调控。鉴于m6A修饰在基因表达调控中的作用，m6A很可能通过上调或下调细胞信号的重要成分来促进癌变，本综述汇编了在不同癌症中由于m6A修饰而异常表达/激活/灭活的关键信号通路中的关键信号分子以及作用于它们的调控因子。
图2 m6A在各种信号通路中调控的分子靶点
1.Wnt/β-catenin信号通路
Wnt/β-catenin通路在发育过程和维持成人组织稳态中起着重要作用。该信号通路的关键成分是驻留在效应细胞表面或从效应细胞释放的糖蛋白Wnt。参与该信号通路的蛋白分子还有Frizzled、LRP5/6、Dishevelled、GSK-3、 CKI、Axin、APC、β-catenin等。研究发现，在不同癌症中存在m6A修饰，并可能影响Wnt/β-catenin信号通路中相关蛋白表达。
①METTL3被发现在肝母细胞瘤(HB)中高表达，并与晚期临床特征如血管侵犯、远处转移或HB复发有关。在分子水平上，miR-186直接靶向METTL3，通过直接结合METTL3 mRNA的3 -UTR来降低其表达。HB肿瘤中miR-186的表达明显下调，导致METTL3蛋白高表达。miR-186/METTL3轴还被发现调节Wnt/β-catenin信号通路，促进HB细胞增殖、迁移和侵袭。METTL3高表达和miR-186低表达时，Wnt/β-catenin通路相关蛋白如β-catenin、APC、cyclin D1和c-myc也过表达。
②在HB中，METTL3通过增加CTNNB1 (β-catenin)、CCND1 (cyclin D1)、NKD1 (Wnt信号抑制剂)等通路中重要基因的m6A水平来调节HB中的Wnt/β-catenin通路。METTL3和编码β-catenin的CTNNB1基因之间存在显著的正相关，通过降低CTNNB1转录本m6A甲基化水平，下调了CTNNB1的表达和稳定性，表明CTNNB1是HB细胞中METTL3的直接下游靶点。
③m6A甲基化被报道在PARP抑制剂(PARPi)耐药的BRCA突变卵巢上皮性癌(EOC)中发挥致癌作用。研究发现，Wnt/β-catenin信号通路分子FZD10由于其3’UTR区域m6A甲基化增加而上调。在这些细胞中，METTL3和METTL14水平虽没有明显升高，但去甲基化酶FTO和ALKBH5水平的下降足以增加FZD10 mRNA中的m6A水平。此外，IGF2BP2表达水平上调，同样增加了FZD10 m6A甲基化水平，从而增加细胞核中的β-catenin水平，进一步上调其靶基因FOSL1和CCND1。
④在人骨肉瘤(OS)中，METTL3和m6A甲基化水平上调会激活Wnt/β-catenin信号。淋巴增强因子结合因子1 (LEF1)是METTL3的靶点。随着METTL3的上调，LEF1 mRNA的m6A甲基化增加，也增加了其稳定性，导致Wnt/β-catenin通路激活。
⑤低ALKBH5表达与Wnt/β-catenin通路激活导致的胰腺腺癌进展和化疗耐药性增加相关。ALKBH5过表达通过m6A去甲基化介导Wnt抑制因子-1 (WIF-1)的上调来阻断该通路，而在胰腺癌中，ALKBH5下调可以克服Wnt抑制因子-1的上调。
⑥YTHDF1过表达激活Wnt/β-catenin通路，与结直肠癌(CRC)进展呈正相关。在CRC细胞中，YTHDF1能够识别FZD9和WNT6的m6A甲基化修饰，并增强其翻译。异常增加的FZD9和WNT6蛋白激活Wnt/β-catenin通路，从而增强肿瘤致瘤性和CRC干细胞形成。
⑦YTHDF1过表达也通过m6A介导的FZD7 mRNA翻译和Wnt/β-catenin过活化与胃癌进展相关。
2. PI3K-Akt-mTOR信号通路
PI3K-Akt-mTOR通路在细胞生长、营养摄取、合成代谢以及在某些病理条件下，特别是癌症中具有非常重要的作用。PI3K-AKT-mTOR信号通路最主要的4个靶点是PI3K、AKT、mTOR、PTEN。据报道，在不同类型的癌症中，PI3K-Akt-mTOR通路成分的表达改变与m6A mRNA甲基化或其调控因子的改变有关。
①在人子宫内膜癌中存在发生METTL14热点R298P突变和METTL3下调，导致Akt-mTOR通路中PHLPP2和mTORC2 m6A甲基化程度降低，PHLPP2甲基化程度的降低降低了其表达，而mTORC2复合物(PRR5、PRR5L和mTOR)甲基化程度的降低增加了其稳定性和表达，可能促进子宫内膜癌细胞的增殖和致瘤性。
②METTL3减少和FTO增加导致的m6A甲基化程度降低也与胃癌(GC)的肿瘤发生增加有关。METTL3敲低后，Akt和S6磷酸化激活了PI3K-Akt通路。METTL3的下调也激活了Wnt/β-catenin通路，FTO下调则相反。这些结果表明，m6A甲基化程度降低是促进胃癌细胞增殖和侵袭性增加的原因。
③在卵巢癌中，METTL3通过调控m6A修饰介导miR-126-5p成熟和上调，miR-126-5p抑制PTEN表达，导致PI3K/Akt/mTOR通路激活，从而促进卵巢癌进展。
④胃肠道癌(结肠直肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌)中，抑制METTL3- METTL14复合物的甲基转移酶活性增加了PTEN、Akt1、PIK3CA和mTOR的稳定性和表达。相反，抑制FTO的去甲基化酶活性则降低了PTEN、Akt1、PIK3CA和mTOR的稳定性和表达。
⑤在鼻咽癌中，YTHDC2通过增加胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R) mRNA的翻译来激活PI3K-Akt/S6信号通路，导致癌细胞耐药。与放疗敏感的鼻咽癌细胞相比，放疗耐药的鼻咽癌细胞中YTHDC2表达上调。
⑥METTL3的表达与肾细胞癌进展呈负相关。METTL3通过降低p-PI3K、p-AKT、p-mTOR和p-P70等蛋白磷酸化水平抑制PI3K-AKT-mTOR通路。
⑦hnRNPA2B1在宫颈癌中表达上调，激活PI3K-Akt通路，促进癌细胞增殖、侵袭和迁移。
⑧在子宫内膜癌中，雌激素可通过激活PI3K-Akt和MAPK通路诱导m6A去甲基化酶FTO的表达，而FTO是PI3K-Akt和MAPK的下游靶点。FTO还激活了乳腺癌细胞中的PI3K-Akt通路，促进糖酵解和乳酸的产生。尽管在这些研究中未检测到PI3K-Akt通路分子m6A甲基化变化，但FTO或hnRNPA2B1可能通过改变或识别其甲基化状态，参与调控其靶基因的表达。
3. JAK-STAT信号通路
JAK-STAT信号通路是众多细胞因子信号转导的共同途径，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程。JAK-STAT通路的活性受到三种不同类别蛋白质的负调控：细胞因子信号转导抑制蛋白 (SOCS)、活化STATs蛋白抑制因子(PIAS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)。研究发现，m6A可能在转录水平调控该通路主要成分的表达，进而导致癌症进展中的异常信号。
①与正常肝细胞相比，METTL3在癌细胞中表达上调。体外细胞实验证实敲除METTL3后能够降低细胞增殖和转移能力以及裸鼠的致瘤性。SOCS2作为METTL3修饰的靶点，该靶点被YTHDF2识别并导致其降解。由于m6A甲基化水平提升，SOCS2更容易被YTHDF2降解，最终导致肝癌恶化。相反，由于METTL3敲低导致的SOCS2过表达增加了磷酸化STAT5的表达，表明m6A在HCC进展中对JAK-STAT通路具有调节作用。
②结直肠癌中METTL3水平升高，m6A甲基化降低了SOCS2稳定性，SOCS2水平随之下调，从而消除了其对LGR5表达的抑制作用。LGR5与结肠癌细胞的干细胞性和化疗耐药性有关。因此，SOCS2通过LGR5诱导CRC中癌细胞的增殖。
③METTL3水平升高和SOCS2蛋白水平降低也增加了胃癌细胞的增殖，但本研究中没有涉及STAT活性的改变。
4. MAPK信号通路
有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在许多细胞活动中起作用，如生长增殖，细胞分化，细胞运动或死亡。
MAPK通路有4种主要的分支路线：ERK、JNK、p38/MAPK和ERK5，Ras、Raf、MEK和ERK蛋白是该通路中的关键因子，其中任何一个蛋白的功能异常都会导致严重的肿瘤疾病。MAPK信号失调与许多癌症类型有关。然而，m6A甲基化修饰在癌症中调节这一途径的作用直到最近才开始显现。
①在肾细胞癌中，METTL14下调降低了P2RX6 mRNA中的m6A水平，从而增加了其表达，使Ca2+内流，进而激活ERK1/2 MAPK通路，促进RCC细胞迁移和侵袭
②研究发现，METTL3的降低与结直肠癌肿瘤大小、进展和转移相关，其中，METTL3下调激活了MAPK通路相关蛋白，特别是p38和ERK，导致CRC细胞增殖、迁移和侵袭性。METTL3在结直肠癌中的相反作用也有报道。METTL3增加了pri-miR-1246中的m6A修饰，促进其成熟，从而抑制其下游靶点SPRED2的转录，SPRED2激活Raf/MEK/ERK通路。抑制SPRED2可抑制Raf/MEK/ERK蛋白的磷酸化，消除其对癌细胞迁移和侵袭能力的抑制作用。
③METTL3过表达通过m6A介导BATF2的下调促进了胃癌的进展。BATF2是一种肿瘤抑制因子，通过增强p53蛋白的稳定性从而抑制ERK信号。METTL3介导的BATF2下调逆转了这一效应。
④与正常组织相比，CRC患者癌组织中YTHDC2表达较低。YTHDC2激活p38 MAPK，促进多个基因的转录，引起外源性死亡受体通路相关蛋白caspase 8、Fas和FasL以及内源性线粒体凋亡通路蛋白Bax、caspase 9和细胞色素C的上调。
⑤WTAP在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)中高表达。在卵巢癌细胞中下调WTAP后， MAPK相关蛋白如p-ERK、ERK、p-JNK、JNK、p38和p-p38以及AKT通路蛋白(p-AKT, AKT)的表达降低，表明这两种通路与卵巢癌中的WTAP有关。
⑥在肝细胞癌中，YTHDF2通过直接靶向MAPK通路上游调控因子EGFR，以促进肝癌细胞中EGFR mRNA的降解，从而发挥抑制MAPK通路的作用。
5. p53信号通路
P53是一种著名的肿瘤抑制因子，也被称为基因组的守护者。在正常细胞基础状态下，Mdm2、COP1、ARF-BP1、Pirh2等几个负调控因子将p53水平维持在一个稳定的状态水平。据报道，m6A甲基化修饰复合物成分改变可能会引起mRNA转录本中m6A状态的改变，进而影响各种癌症类型中p53信号通路相关基因的表达。
①在肾透明细胞癌患者中，m6A调控基因拷贝数的变化和TP53状态的改变，与疾病预后差和总生存率相关。在这些患者中，METTL3和METTL14表达水平高于正常对照，被认为与TP53改变显著相关。
②在食管癌中，某些m6A调控蛋白表达水平上调。其中HNRNPC高表达表型与细胞周期和p53信号通路的激活有关。
③在胰腺癌患者中，ALKBH5的过度表达可降低了体外肿瘤的增殖、迁移和侵袭活性，改善了体内肿瘤生长，而ALKBH5基因敲除可促进胰腺癌的进展。ALKBH5调控m6A去甲基化，减少YTHDF2识别m6A导致的mRNA降解，从而在转录后水平上激活PER1，PER1上调导致ATM-CHK2-P53/CDC25C信号的激活，抑制细胞生长。而P53诱导的ALKBH5转录激活又是对m6A修饰的反馈调节。胰腺癌中m6A甲基化中断了ALKBH5-PER1-p53-ALKBH5反馈环路，从而促进了肿瘤的生长和侵袭性。
④METTL3过表达介导的m6A修饰增加，促进了p53突变和结肠癌细胞化疗耐药性的增加。由于糖酰神经酰胺合成酶(GCS)的增加，癌细胞膜糖鞘脂质富集微域(GEMs)中糖鞘脂质(特别是Gb3)的升高激活了cSrc/β-catenin信号通路，从而上调了METTL3的表达。METTL3过表达增加了p53 pre-mRNA中273点突变密码子的m6A修饰，优先剪接突变蛋白的表达。抑制糖鞘脂Gb3的产生或沉默METTL3可以抑制p53 pre-mRNA中的m6A修饰，激活p53通路，从而使细胞对化疗药物重新敏感
⑤FTO在人非小细胞肺癌细胞中表达上调，促进肿瘤细胞增值。FTO通过降低泛素特异性蛋白酶-7 (USP7) mRNA中的m6A水平，而稳定和增加USP7蛋白的表达。USP7蛋白在p53通路依赖的肿瘤进展中发挥重要作用，抑制USP7可促进e3 -泛素连接酶Mdm2的降解，进一步抑制p53的泛素化和降解，从而抑制肿瘤发展。FTO稳定了USP7转录本，使其上调，最终因抑制p53通路而促进NSCLC细胞的生长。
⑥在肝细胞癌中，METTL3已被证明通过降低RDM1的水平发挥致瘤作用。RDM1是DNA双链断裂修复和重组、RNA加工和蛋白质翻译的关键调控因子。研究发现，RDM1与p53蛋白结合可延长其半衰期，并可调节下游蛋白p21、Cyclin A1和14 3-3σ，从而发挥抑癌作用。在野生型p53存在时，RDM1也可以抑制Ras/Raf/ERK信号通路。METTL3诱导了RDM1 m6A甲基化修饰，从而降低了RDM1转录本的稳定性，并抑制了RDM1蛋白的表达。
6. Hippo信号通路
Hippo信号通路是控制器官发育或维持组织稳态的关键途径之一。在哺乳动物中，Hippo信号通路上游的膜蛋白受体感受到胞外环境的生长抑制信号后，经过一系列激酶的磷酸化反应，最终作用于下游效应因子YAP和TAZ。研究报道，在人类肿瘤中，Hippo通路YAP和TAZ表达的主要决定因素受m6A修饰的调节。
①在人非小细胞肺癌中，METTL3诱导的m6A mRNA甲基化通过招募YTHDF1/3和eIF3b到翻译起始复合物中促进YAP mRNA的翻译，并通过调节MALAT1-miR-1914-3p-YAP轴增加YAP mRNA的稳定性，从而促进肿瘤的生长、转移和对NSCLC细胞的耐药性。此外，还有研究发现，m6A去甲基化酶ALKBH5通过降低YTHDFs介导的YAP表达和抑制miR-107/LATS2介导的YAP活性来抑制NSCLC的生长和转移。
②在肺腺癌中，METTL3表达升高也会增加癌蛋白EGFR和Hippo通路效应蛋白TAZ的翻译，从而增加肿瘤细胞的生长、存活和侵袭性。研究发现，METTL3通过直接募集eIF3增强目标mRNA的翻译。
③在结直肠癌中，METTL14 通过 miR-375/Yes相关蛋白 1 （YAP1） 通路抑制 CRC 细胞生长，并通过 miR-375/SP1 通路抑制 CRC 细胞迁移和入侵。
METTL14水平降低，导致pri-miR-375中m6A甲基化降低，从而抑制DGCR8对miR-375的成熟。miR-375下调导致致癌基因YAP1和SP1的上调，促进肿瘤进展。
④YTHDF2在胰腺癌中表达上调，通过激活Akt/GSK3β/Cyclin D1通路促进癌细胞增殖。然而，YTHDF2过表达也抑制了胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力，这种效应被称为“migration-proliferation dichotomy”(迁移-增殖二分法)。YTHDF2通过上调和磷酸化Mob1来抑制EMT，Mob1反过来磷酸化并激活LATS1和pLATS1，进一步磷酸化并灭活YAP。
7. 其他信号通路
除上述途径外，其他几个细胞信号途径如NFκB、Hedgehog、Notch、Snail信号途径等也会被m6A甲基化或其调控蛋白直接或间接修饰，导致细胞恶性转化和癌症发展。
①IL-6联合lncRNA CUDR通过METTL3激活NFκB信号，诱导人胚胎干细胞来源的肝细胞样干细胞恶性转化。在炎症因子IL-6的触发下，lncRNA CUDR的过表达增强了METTL3的表达以及SUV39H1的表达。SUV39H1反过来增强Histone3的单甲基化、二甲基化和三甲基化，导致NFκB的表达和磷酸化。活化的p-NFκB易位到细胞核，促进STAT3的表达和磷酸化。p-STAT3通过与靶miRNAs和lncRNAs的启动子区相互作用，导致肝细胞样干细胞的恶性转化。
②肿瘤微环境中释放的细胞因子通过改变细胞m6A状态与NFκB激活和肿瘤进展相关。在与巨噬细胞共培养的卵巢癌细胞中，ALKBH5和TLR4的表达增加。
与正常卵巢组织相比，ALKBH5在卵巢癌组织中也有上调。结果发现，ALKBH5水平升高是TLR4介导的NFκB通路激活所致。ALKBH5通过增强m6A甲基化程度进一步靶向NANOG转录本，从而促进卵巢癌干细胞的生成和癌变。
③METTL3和m6a增加介导的雌激素受体相关受体γ (ERRγ)的上调被证明可以触发癌细胞的化疗耐药。ERRγ与NFκB/p65相互作用，诱导ABC转运体ABCB1的转录激活(从而增加P-gp的表达)，从而促进药物外排。
④METTL3在膀胱癌中表达上调，促进增殖、迁移和抑制癌细胞凋亡死亡。METTL3的这种致癌作用是通过对MYC致癌基因的多水平调控来介导的，其中之一就是激活NFκB通路。
⑤METTL3还对Hedgehog通路发挥调控作用，促进前列腺癌细胞增殖、存活和侵袭能力。METTL3通过提高GLI1的表达来发挥这些作用，GLI1是Hedgehog信号蛋白的关键之一，通过上调下游靶点c-Myc和cyclin D1来促进前列腺癌的进展。
⑥在胶质瘤干细胞样细胞中发现METTL3上调，通过激活Notch信号促进肿瘤发生。一些Notch信号基因(如Notch配体DLL1、DLL3和JAG2, Notch受体NOTCH1、NOTCH2和NOTCH3，以及Notch靶点HES1) m6A甲基化修饰增强，从而导致其上调。
⑦METTL3上调通过Snail通路促进肝癌细胞的迁移和侵袭。METTL3增加了Snail编码序列(CDS)中的m6A水平，从而被YTHDF1识别，触发多聚核糖体介导的Snail mRNA翻译。
⑧在肝癌细胞中，METTL3被小分子泛素样修饰物SUMO1修饰，该修饰物在有丝分裂原刺激下增加其表达。上调METTL3进一步调节Snail mRNA稳态，促进肝癌进展。
·心系·
m6A靶向癌症治疗的前景
近年来，随着研究的不断深入，m6A修饰及其调控因子在癌症发生发展中的作用越来越明显，但这种RNA修饰是否能够靶向用于癌症治疗还有待解决。目前为止，关于此方面的研究主要是基于m6A修饰酶的靶向。这些酶具有高分辨率的晶体结构，有助于预测潜在的结合位点，这些位点可用于设计具有高亲和力的分子。虽然在理解m6A修饰在多种致癌信号通路中的重要作用方面已经取得了重大进展，但仍需进一步研究加强m6A修饰失调与癌症之间的联系，从而将m6A调节因子作为有效的癌症治疗靶点。若进一步探究m6A修饰是否能够靶向用于癌症治疗，我们还需要考虑：
第一，m6A修饰可能在癌症中发挥双重作用，在某些情况下具有致癌作用，而在其他情况下具有抑瘤作用。
第二，目前关于m6A修饰在癌症中作用的研究多在癌细胞中进行，对于m6A修饰失调是否在正常细胞转化为癌细胞的过程中发挥作用仍未知。m6A修饰失调是否以及如何参与各种癌症病因因素引起的细胞恶性转化还需要进一步的研究。
第三，目前已知m6A修饰存在于不同类型的细胞RNA(如mRNA、lncRNA、miRNA等)中。然而，关于m6A调控致癌信号通路的研究主要集中在mRNA上，需要进一步研究确定m6A失调在非编码RNA，特别是lncRNA中调控肿瘤起始和进展的致癌信号通路中的作用。
第四，m6A修饰同时影响多个通路中的信号分子，很可能单个m6A调控因子的表达改变可能在多个致癌通路的失调中发挥关键作用。因此，针对单一m6A调控分子可能导致多种致癌信号通路的抑制。需要进一步的研究来确定是否单独靶向m6A调控分子或与其他目前批准的抗癌药物联合是有效的癌症治疗策略。
图3 靶向m6A调控因子开发新型癌症疗法的前景
到这里这篇综述就分享完了，对于想进行经典信号通路验证，但是又怕课题没新意，套路烂大街的小伙伴们来说，在经典的基础上添加新热点，既能稳妥出结果，又能保证创新性，何乐而不为呢？感兴趣的小伙伴，继续深入了解一下吧~
