嗨,大家早上好!小编今天要给大家介绍的是一个在癌症在具有双重作用的角色——TGF-β。在肿瘤发展的早期,TGF-β扮演的角色是一位抗癌“军师”,它也会像“墙头草”一样随着肿瘤的发展而发生“叛变”,进而为癌细胞“出谋划策”,躲避肿瘤微环境中免疫系统的攻击,因而成为免疫治疗新宠。
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小编把TGF-β与近年来很火的铁死亡(Ferroptosis)对比了下发文数量,发现21年以来文章量是铁死亡的两倍还多,话不多说,进入正题。
转化生长因子β(TGF-β)长期以来一直被认为是密切参与早期胚胎发育和器官发生、免疫监督、组织修复和成人稳态。TGF-β在癌症中的作用是复杂的,有时甚至是矛盾的,根据癌症的阶段表现出抑制或促进的双重作用。TGF-β这种双重作用背后的机制仍不清楚。除了全身作用外,TGF-β还调节肿瘤微环境中炎症/免疫细胞和癌症相关成纤维细胞的浸润,从而导致肿瘤细胞的直接变化。在病理条件下,过表达的TGF-β导致上皮-间充质转化(EMT)、细胞外基质(ECM)沉积、癌症相关的成纤维细胞(CAF)形成,从而导致纤维性疾病和癌症。鉴于TGF-β及其下游分子在癌症进展中的关键作用,靶向TGF-β信号通路的治疗可能是一种很有前途的策略。
TGF-β是什么?
转化生长因子β(TGF-β)是TGF-β家族的原型,由TGF-β、活化素、抑制素、缪勒氏管抑制质和骨形成蛋白、生长和分化因子和其他因子组成。TGF-β作为一种多功能的多肽细胞因子,在早期胚胎发育和成人稳态中起着关键作用。TGF-β主要作为一种潜在的复合物分泌和储存在细胞外基质(ECM)中,而只有激活的TGF-β与TGF-β受体复合物结合,才能行使生物学功能。因此,TGF-β的激活对其操作至关重要。近年来,科学家发现过表达的TGF-β会导致过多的代谢紊乱和功能障碍,并促进上皮-间充质转化(EMT)和ECM的过度沉积,从而导致免疫功能障碍、衰竭和癌症。在细胞质基质中,TGF-β可以被不同细胞类型、组织和疾病环境中的几种蛋白酶、整合素和其他TGF-β结合蛋白激活。
TGF-β信号通路
TGF-β信号通路即通过活化的TGF-β传导的低亲和力异聚受体复合物刺激不同的下游信号通路(SMAD通路和非SMAD通路)来调节依赖性转录(图1)。
癌症中的TGF-β
TGF-β信号传导在癌症进展中具有关键作用:大多数癌细胞可以使上皮细胞抗增殖反应失活,并通过TGF-β表达增加和自分泌TGF-β信号传导影响基因表达,释放免疫抑制性细胞因子和上皮可塑性。因此,TGF-β能够使癌细胞侵袭和扩散,并具有干细胞特性和治疗抗性。肿瘤微环境(TME)中的癌细胞,基质成纤维细胞和其他细胞释放的TGF-β通过塑造肿瘤的结构并抑制免疫细胞的抗肿瘤活性进一步促进了癌症的进展,从而产生了一种免疫抑制环境,可以阻止或减弱抗癌免疫疗法的功效。因此,TGF-β信号转导的抑制被认为是增强当前和即将到来的免疫疗法的功效的先决条件和主要途径,包括在包含对TGF-β无反应的癌细胞的肿瘤中。
TGF-β在肿瘤发生的早期阶段通过抑制增殖和诱导凋亡作为肿瘤抑制因子,在这种情况下,癌前细胞变成播散性癌细胞,可以自我施加一种缓慢循环状态,并长期潜伏。肿瘤细胞通过在TGF-β信号级联中积累突变来逃避TGF-β的抗肿瘤监测。虽然TGF-β功能突变成分的缺失不利于肿瘤的起始,但它促进了癌前细胞向更过度恶性的表型的转变。
研究表明,TGF-β是作为肿瘤抑制因子还是肿瘤启动子取决于肿瘤微环境。在胰腺导管癌(PDAC)早期,TGF-β通过ID1促进细胞凋亡,通过G1阻滞调节细胞周期进程,抑制上皮细胞的生长。然而,在PDAC的晚期,基因失活的TGF-β信号具有一个强大的生长启动子缺陷,能促进所有晚期胰腺患者的逃避和转移。在大约40%的癌症中可以观察到影响TGF-β通路成员的遗传改变。编码TGF-β信号成分的基因突变在胃肠道恶性肿瘤中尤为常见。60%的胰腺癌患者发生SMAD突变。在PDAC患者中,KRAS突变和SMAD突变的增加导致了早期肿瘤的发生和转移。此外,TGF-β参与调节结直肠癌转移、肿瘤间质、微环境和免疫系统抵抗。促进乳腺癌细胞的迁移和增殖。除了乳腺癌,TGF-β在其他癌症包括骨癌和胃癌的转移中也至关重要。同时,TGF-β通过诱导胶质瘤细胞的增殖、侵袭、EMT和迁移,抑制免疫载体细胞,在胶质瘤的进展中发挥重要作用。
TGF-β作为TME的主要调节因子
癌细胞可以成为TGF-β的丰富来源,从而对TME的其他细胞产生抑制作用,同时受益于这种细胞因子提供的恶性特性,例如增加的侵袭和转移潜能。在肿瘤发展的早期,免疫系统发挥监视作用。免疫监视介导的具有显性新抗原的细胞清除消除了肿瘤的抗原库。伴随地,TGF-β1表达和激活的增加(被视为肿瘤发生的初始事件)是由有害物质引起的,并且从肿瘤发生的最早阶段就将免疫细胞以及前肿瘤细胞暴露于上皮细胞衍生的TGF-β。在肿瘤发展过程中的某个关键时刻,癌细胞胜过免疫监视,从而使肿瘤发展为成熟的恶性肿瘤。一旦建立,肿瘤包括免疫细胞类型的混合物,包括单核细胞,巨噬细胞,DC,粒细胞,T细胞,B细胞,NK细胞及其各种亚型,具有相当大的肿瘤内和肿瘤间异质性。先天性和适应性免疫细胞相互之间以及与肿瘤和TME相互作用。几种类型的先天性和适应性免疫细胞对癌细胞,基质细胞和免疫细胞自身释放的TGF-β产生反应,从而产生免疫抑制性TME(图2)。
TGF-β诱导促肿瘤发生表型
TGF-β对免疫系统发育的影响在TME中主要表现在其免疫抑制作用。TGF-β作为单核细胞的化学引诱剂并诱导这些细胞中整合素的表达,这些细胞对IV型胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白具有亲和力,从而支持它们嵌入肿瘤的ECM。TGF-β进一步刺激消化周围组织的基质金属蛋白酶的分泌,从而促进单核细胞等免疫细胞进入肿瘤。TGF-β驱动单核细胞分化为巨噬细胞,从那一刻起,TGF-β的作用从促炎转变为对这一骨髓亚群的免疫抑制。在TGF-β控制下,巨噬细胞和中性粒细胞被发现在TME中采用促肿瘤发生表型。
TGF-β信号转导与肿瘤基质
ECM是癌症进展和预后的关键决定因素,其表达异常与CAF中TGF-β信号传导的激活相关。基质成纤维细胞是TME中TGF-β的主要来源,TGF-β诱导TGFB1表达,因此,癌细胞释放的TGF-β1可能激活CAF中的TGF-β1表达。因此,CAF扩增了自分泌TGF-β的表达和激活,在概念上类似于癌细胞群中自分泌TGF-β的信号传导。基质成纤维细胞中的TGF-β信号转导会诱导其生理和行为发生变化,从而有助于确定其在癌症进展中的作用。此外,TGF-β在内皮细胞上的活性,可以促进或抑制血管生成。癌症相关的成纤维细胞和内皮细胞对TGF-β的反应如图3所示。
靶向TGF-β的药物开发策略
从TGF-β在癌细胞和TME的不同细胞类型中的作用显而易见,通过TGF-β信号转导的抑制直接作用于癌症、免疫细胞和基质细胞而减弱癌症进展。目前靶向TGF-β的药物开发策略有以下几种:(1)配体水平:ASOs直接静脉注射或植入免疫细胞防止TGF-β合成;(2)阻止TGF-β配体与受体结合的配体陷阱和中和抗体;(3)基于疫苗的开发策略;(4)SMIs抑制受体激酶活性并阻止信号转导;(5)细胞内肽适配体(和拮抗剂)。
虽然TGF-β级联通常被激活以参与病理过程,但TGF-β的生理功能不能被忽视。其次,TGF-β通过调节广泛的信号级联来促进癌症,这增加了治疗的多样性和复杂性。因此,为每种疾病探索精确的下游TGF-β激活因子是必要的。
TGF-β免疫治疗的临床应用
肿瘤内TGF-β信号转导的增加也显示出自身对免疫疗法反应的实质性障碍,其程度为仅一小部分患者对抗PD-1/PD-L1,抗CTLA4或CAR T细胞疗法有反应,而这些患者显示低TGF-β信号转导特征。临床前研究得到早期临床观察的支持,显示当抑制TGF-β信号传导并因此减弱其免疫抑制活性时,免疫疗法的疗效增强。另外,临床研究表明,TGF-β信号转导的抑制增强了某些抗癌治疗的功效,而与癌细胞对TGF-β的反应无关。当评估新的免疫疗法时,TME中的TGF-β信号传导将再次显示出自身作为阻碍治疗反应和延长生存时间的信号。
结论
通过直接影响TME中的癌细胞,免疫细胞和其他细胞类型,TGF-β信号传导在癌症进展中起关键作用。癌细胞中的自分泌和旁分泌TGF-β信号可指导基因表达的变化,从而抑制上皮表型并促进侵袭和扩散,并促进干细胞特性,抗癌性和免疫抑制性细胞因子的释放。癌细胞、基质成纤维细胞和TME中其他细胞类型释放的TGF-β也可通过ECM蛋白表达来塑造TME的体系结构,并抑制免疫细胞的细胞毒活性,从而使TME成为一种免疫耐受的环境,从而阻止或减弱了TME的功效。
TGF-β信号通路的失调与肿瘤的发生和消融有显著的关系,确切机制比较复杂,主要涉及TGF-β作为癌前细胞中的肿瘤抑制因子和癌细胞中的肿瘤启动子,通过调节EMT、ECM积累、免疫侵袭和CAF激活。病理条件下TGF-β的过表达直接促进了组织病变。此外,TGF-β信号级联组突变积累也与消融和肿瘤发生密切相关。
目前大多数癌症患者死于化疗或放疗后的转移,其中TME中的免疫抑制性TGF-β可能是其影响因素之一。。此外,新的免疫治疗方法将受益于针对抑制TGF-β信号传导以增强对抗PD-1–PD-L1治疗的反应性。与化学疗法或靶向癌基因的药物相比,免疫疗法(包括抑制TGF-β)通常不会改善RECIST评估的短期终点,但是,其反应更具持久性,但可能会大大延迟和不可预测,部分是由于生产性抗肿瘤细胞毒性反应所需的一系列免疫事件。未来仍需要对不同癌症进行大量研究,以评估恶性肿瘤和TME细胞的肿瘤结构、遗传和表型异质性及其TGF-β反应性在多大程度上确定多种免疫疗法是否需要或不与TGF-β结合使用。只有这样,我们才能朝着对治疗反应性和抗TGF-β免疫疗法作用的可靠个性化预测发展。
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