肿瘤代谢一直是热门话题，nature reviews cancer（IF:69.8）杂志有一个专题：Diet and systemic metabolism，主要探讨了在系统调节、饮食和代谢疾病背景下对肿瘤代谢和生长的理解的最新进展。Nature Reviews Drug Discovery（IF:112.288）杂志“Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology”的文章也针对靶向癌症代谢的最新发展做出过总结。

所以，到底什么是肿瘤代谢？

癌细胞会根据其组织来源、基因改变以及与系统性激素和代谢物相互作用的程度而获得独特的代谢偏好。这些代谢偏好也会支持癌细胞生长和增殖所需的营养需求。换句话说，肿瘤的发生依赖于细胞代谢的重编程。

相较于正常细胞，癌细胞具有独特的代谢特征，以支持细胞复制和癌症的其他特征，同时维持氧化还原稳态。不同器官组织，癌细胞代谢特点不同，但癌细胞代谢的一个共同特征是能够从营养匮乏的环境中获取必需的营养物质，并利用这些营养来维持生存能力以及生成新的生物量。细胞内和细胞外代谢物的改变可以伴随肿瘤相关的代谢重编程对基因表达、细胞分化和肿瘤微环境产生深远的影响。

随着研究的进展，肿瘤代谢水平的改变主要表现出六大特征（但仅有少数肿瘤同时展现这六种特征），根据肿瘤所表现出的特异性特征可能会有助于更好的指导肿瘤分类和治疗。

1. 葡萄糖和氨基酸摄取失调

在哺乳动物细胞中支持生存和生物合成的两种主要营养物质是葡萄糖和谷氨酰胺，通过葡萄糖和谷氨酰胺的分解代谢，细胞维持着各种碳中间体的混合库，这些中间体被用作各种大分子组装的基石。与不增殖的正常组织相比，肿瘤对葡萄糖的消耗明显增加，该现象是由德国生理学家Warburg在90多年前首次描述的。20世纪50年代美国生理学家Harry Eagle首次描述了增殖肿瘤细胞对谷氨酰胺的高需求现象，他证明了HeLa细胞对谷氨酰胺的最佳生长需求要比其它氨基酸多10-100倍。

PI3K/Akt信号通路是葡萄糖摄取的主要调节因子，该信号通路可以提高葡萄糖转运蛋白GLUT1的转录水平并且促进GLUT1蛋白从细胞内膜易位到细胞表面行使功能。然而，PI3K/Akt信号传导模块并不是肿瘤唯一的促进葡萄糖摄取的手段，其它致癌信号蛋白，例如Ras，已被发现可以上调GLUT1 mRNA的表达并增加细胞的葡萄糖消耗水平。

转录因子c-myc在增殖细胞中上调并且在各种肿瘤类型中经常被扩增，是增殖细胞利用谷氨酰胺的主要驱动因子。除了来自c-myc的正向调控外，谷氨酰胺的摄取也受到Rb肿瘤抑制蛋白家族的负向调控，Rb家族蛋白的缺失已被证明通过E2F依赖性上调ASCT2和GLS1提高谷氨酰胺的摄取和利用。

为了避免缺乏适当的代谢资源而影响增殖的情况，异常激活的致癌基因和/或肿瘤抑制因子的缺失将癌细胞锁定在一种特殊状态，在这种状态下，癌细胞从胞外环境中持续性地获得可用的葡萄糖、谷氨酰胺和必需氨基酸，从而使癌细胞不受控制地增殖。

2. 创造多种机会获取养分

尽管肿瘤细胞对葡萄糖和氨基酸有强烈的吸收欲望，但体内的肿瘤细胞经常由于养分消耗率的增加和肿瘤血管供应的不足而遇到营养缺乏的情况，为了解决耗尽的正常合成代谢前体供应问题，某些癌种获得特异性突变，从而激活了细胞利用其它途径获取必要营养的能力：

①通过大胞饮作用摄取细胞外大分子：一般情况下，细胞外蛋白不作为氨基酸的来源，但是突变的Ras或c-Src等位基因的表达为肿瘤细胞提供一种机制，使其可以通过大胞饮作用摄取细胞外大分子；

②吞噬和消化活细胞摄取游离氨基酸：游离氨基酸也可以通过entosis形式从整个活细胞的吞噬和消化中获取；

含有KRAS等位基因突变的肿瘤细胞更容易发生entosis现象，KRAS突变细胞不仅比非突变细胞具有营养优势，而且还会主动消除非突变细胞，促进肿瘤内的细胞竞争，导致更具有侵略性的细胞群的出现

③吞噬凋亡细胞获取游离氨基酸

④从周围环境导入“现成的”不饱和脂肪酸：肿瘤生长过程中缺乏血管营养物质递送的后果是肿瘤缺氧，这导致许多需要氧分子作为电子受体的生物合成反应受到抑制，例如不饱和脂肪酸种类的缺乏。缺氧细胞则从周围环境中导入“现成的”不饱和脂肪酸来弥补这一缺失。

3. 利用糖酵解/TCA循环中间产物进行生物合成和NADPH生产

细胞增殖不仅增加了细胞所需营养物质的数量，而且还改变了营养物质的使用方式。众所周知，肿瘤细胞偏爱有氧糖酵解过程，它们将细胞中多余的丙酮酸转化为乳酸排出胞外，但为什么肿瘤细胞不是将过量的丙酮酸转运到线粒体中以维持氧化磷酸化呢？

因为相比于对ATP的需求，增殖状态的细胞对一些分子前体物质和NADPH的需求更高，通过将过量的丙酮酸转化为乳酸，增值细胞可防止细胞溶质NADPH的累积并减少ATP的产生，从而促进持续的细胞溶质葡萄糖代谢，避免因为线粒体ATP生成“过多”而产生的反馈抑制效应。

4. 对氮的需求增加

除了在生物合成途径中增加碳的消耗，生长信号也同时提高了细胞对还原性氮的需求。增殖细胞必须从头合成许多含氮分子，包括核苷酸、非必需氨基酸和多胺。例如，除了用于核苷酸生物合成外，谷氨酰胺还可以通过谷氨酰胺酶直接脱氨成谷氨酸。谷氨酰胺衍生的谷氨酸作为氮的供体，通过转胺作用产生许多非必需氨基酸。与碳代谢类似，氮的代谢在肿瘤发生过程中也经历复杂的重编程。

5. 代谢物驱动基因调控的改变

驱动肿瘤发生的异常激活的生长和存活信号促进了癌细胞代谢的重编程，从而增加了营养的获取和生物合成。然而代谢网络本身不仅仅是生长信号的被动接收者，而且恰恰相反，它直接将有关细胞代谢状态的信息传递给各种调节酶，其中包括在染色质中添加或者去除表观遗传标记的酶。

6. 与肿瘤微环境的代谢性互作

有关细胞代谢状态的信息不仅影响癌细胞自身，而且也影响其附近其它细胞的命运，例如T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。癌细胞改变了细胞外环境的化学成分，这对位于肿瘤附近的正常细胞的表型产生了多效性的影响。

由于代谢物是癌症的主要决定因素，所以通过调节局部代谢物的产生来调控肿瘤进展将会是癌症治疗的新手段。

以上是对肿瘤代谢特征的一些总结，但不同癌型的代谢水平和特性不同，在同一癌种又存在代谢异质性。如何利用生信方法探究肿瘤的代谢特性？如何识别实际临床患者的代谢特性进而开展个性化治疗？

小编先卖个关子，下期公开。

肿瘤代谢生信思路

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