早发现，早治疗！这句经典的话大家肯定经常听到，这也是研究人员致力于诊断模型的开发，早筛marker识别的原因之一。阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，然而却没有针对阿尔茨海默病非常有效的治疗方案。针对阿尔茨海默病的微创生物标志物的探索也从未停止。今天小编就带大家阅读2021年10月21日发表在Frontiers in Aging Neuroscience（IF：5.702）上的一篇采用生信手段筛选阿尔茨海默病血液生物标志物的文章，看看作者是如何探索的吧！

华南地区阿尔兹海默病疑似患者的血浆β-淀粉样蛋白、总Tau蛋白和神经纤维丝轻链的刻画

Performance of Plasma Amyloid β, Total Tau, and Neurofilament Light Chain in the Identification of Probable Alzheimer's Disease in South China

文章概括

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，目前尚无有效的治疗方法。为了针对普通人群进行筛查，寻找一种基于血液的微创生物标志物变得至关重要，但其疗效始终存在争议。本研究旨在横向评估血浆生物标志物(包括β-淀粉样蛋白 (Aβ)、总tau 蛋白(t-tau)和神经纤维丝轻链(NfL))在检测华南人群中潜在的AD的能力。本研究选取临床诊断疑似为AD的患者277例，认知功能正常的健康对照组（CN）153例。血浆Aβ42、Aβ40、t-tau和NfL水平采用超灵敏免疫检测法(SIMOA)检测。对89例AD患者进行腰椎穿刺，检测脑脊液(CSF)中Aβ42、Aβ40、t-tau及磷酸化(p)-tau的水平。与对照组相比，AD组血浆t-tau和NfL显著升高(adjust p < 0.01)。使用相关性分析评估生物标志物在血浆和CSF中的一致性，发现仅血浆t-tau水平与CSF t-tau水平呈正相关。最后，通过ROC曲线，进一步评估血浆生物标志物的诊断价值，发现结合血浆t-tau和NfL水平以及年龄、性别和APOE等位基因的诊断模型在识别可能的AD方面表现最佳。总之，血液生物标志物可有效区分疑似AD患者与对照组，是一种无创、高效的AD筛查方法。

主要结果

人口特征

表1总结了可能的AD患者和CN参与者的人口学特征，包括277名可能的AD患者和153名CN参与者。平均发病年龄（AAO）为62.23岁，平均病程约为2.91年。可能的AD患者的性别比（F/M）为172/105，与CN组（99/54）相匹配（P>0.05）。同时，160名（57.8%）AD患者至少携带一个APOE4等位基因。可能的AD患者和CN参与者在诊断时的年龄（指抽血时的年龄）没有明显差异，但两组的教育水平有明显差异（P < 0.001）。

血浆生物标志物的差异

在校正混杂因素之前，所有检测到的血浆生物标志物，包括Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40、t-tau和NfL，在AD组和CN组之间存在显著差异。其中，AD组的血浆Aβ42和Aβ42/40的水平显著低于CN组（分别为P = 0.02和P < 0.001）。同时，在可能的AD患者中，Aβ42/Aβ40、t-tau和NfL的水平呈现上升趋势（p < 0.05；表1）。然而，校正年龄、性别和APOE等位基因，并经Bonferroni校正后，与CN组相比，AD组的血浆t-tau、NfL显著增加（p＜0.001），而其他血浆生物标志物，包括Aβ42和Aβ40则没有明显差异（分别为p＝0.308和p＝0.062），Aβ42/Aβ40呈下降趋势，但差异不显著（p＝0.056；表1；图1）。

血浆生物标志物与人口统计学特征之间的相关性

接下来，作者分析了血浆生物标志物和人口统计学数据之间的相关性，包括发病发病年龄（AAO）、诊断时的年龄、疾病过程和教育水平。在校正了诊断时的年龄、性别和APOE等位基因的情况下，使用偏相关分析来研究血浆生物标志物与人口统计学数据之间的关联。此外，根据性别、家族史和APOE4等位基因的分布比较了血浆生物标志物的差异（表2）。校正诊断年龄、性别和APOE等位基因后，在可能的AD组中，Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40和t-tau与AAO无显著关联（P>0.05），但NfL表现出显著的关联（r=-0.183，P<0.001），这说明AAO越早，血浆中NfL的水平越高。相反，诊断时的年龄与血浆NfL水平之间有显著的正相关（r = 0.235，p < 0.001）。同时，血浆NfL与病程呈正相关（r = 0.199，p < 0.001）。此外，与有阳性家族史的痴呆患者相比，没有阳性家族史的痴呆患者的血浆Aβ42和Aβ42/Aβ40都显著偏低。关于APOE等位基因，携带APOE4等位基因的患者的Aβ42/Aβ40比值和NfL明显低于非携带者（分别为p = 0.033和p = 0.034），而其他血浆生物标志物在两个亚组之间没有明显差异（表2）。

血浆生物标志物与神经心理学评估之间的相关性

作者进一步分析了血浆生物标志物与神经心理学评估之间的相关性，包括 简易智力状况检查法（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、日常生活活动（ADL）和神经精神问卷（NPI）（表2）。在校正了年龄、性别、APOE等位基因和教育水平的情况下，用偏相关分析来研究血浆生物标志物与神经心理学评估之间的关联。结果表明，所有血浆生物标志物均与神经心理学评估无相关性，包括 MMSE、MoCA、ADL和NPI。为了进一步分析血浆生物标志物水平与疾病严重程度之间的相关性，根据CDR评分将可能患有AD的患者分为三个亚组。 在不同疾病严重程度的患者中，血浆生物标志物没有差异。

生物标志物在血浆和脑脊液之间的相关性

根据ATN的诊断框架，并非所有临床诊断的疑似AD患者都与生物学定义的AD相符。具体来说，在89名接受腰椎穿刺的患者中，70名（78.7%）患者被诊断为AD连续体（A + T + N +：39例，A + T + N-：8例，A + T - N +：9例，A + T - N -：14例）。为了评估血浆生物标志物在反映脑部病理变化方面的能力，确定了可能的AD患者血浆和CSF生物标志物水平之间的相关性，如表3所示。校正了年龄、性别和APOE等位基因后，只有血浆t-tau与CSF中的t-tau呈正相关（r = 319，p = 0.003）。

血浆生物标志物的诊断性能

最后，生成ROC曲线以评估血浆生物标志物对可能的AD患者和对照组的鉴别性能（图2）。使用最大Youden指数计算截止值及其相应的敏感性和特异性（表4）。作为一个单一的血浆生物标志物，NfL显示出最佳的诊断功效（AUC=0.85，敏感性=73.28%，特异性=83.00%）。根据血浆生物标志物差异的结果，结合血浆t-tau和NfL的模型具有最佳的诊断效能（AUC：0.86，敏感性：83.75%，特异性：76.47%）。此外，包含年龄、性别和APOE等位基因的联合模型显示了区分可能的AD和CN的最佳性能（AUC ：0.89，敏感性：82.31%，特异性：83.66%），并且明显优于其他模型（P < 0.05）。此外，作者提取了89名接受CSF生物标志物检测的AD患者，通过ROC曲线分析了其血浆生物标志物的诊断性能。结果显示，当血浆t-tau和NfL被纳入模型后，其诊断效率优于任何单一血浆生物标志物。将年龄、性别和APOE等位基因纳入模型后，两个模型的诊断效能没有统计学差异，但后者的AUC达到最佳（AUC=0.89，敏感性=78.65%，特异性=88.88%；表4）。

总结

文章到这里就要结束了，作者针对经典的AD生物标志物进行研究，探究通过血液获取这些标志物是否可以对AD潜在的人群进行诊断。文章思路简洁明了，是一篇非常值得大家借鉴的一篇生信文章。对诊断模型感兴趣的小伙伴不妨借鉴一下，看看是否可以帮助你有不一样的发现！