扫码联系客服
Cell综述：五国科学家探讨新冠病毒起源为武汉正名
统领美国18家情报机关的国家情报总监办公室8月26日公布一份报告显示，属下的情报机关都认为新冠病毒源头有两个可能性：与受感染的动物接触，或是实验室事故造成。报告概要公布后，美国总统拜登透过声明，再次批评中国在新冠病毒溯源调查不合作。他在声明指出，中国有许多关于这次疫情的重要资料，“但从一开始，中国政府官员就不断阻挠国际调查人员和全球卫生人员取得这些资料”。中国驻美大使馆也就这份溯源报告发出声明，批评报告由美国情报部门主导杜撰，“毫无科学性和可信度可言”。“新冠病毒溯源是科学问题，应该也只能由科学家而不是情报专家研究。” [1]
8月19日，20余名世界主流科学家在国际顶级期刊Cell（IF=41.582）上联合发表关于新冠病毒起源的权威报道The Origins of SARS-CoV-2: A Critical Review，包括澳大利亚悉尼大学玛丽·巴希尔传染病和生物安全研究所的爱德华·霍尔姆斯、美国犹他大学人类遗传系的斯蒂芬·戈德斯坦、加拿大萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织的安杰拉·拉斯穆森、英国格拉斯哥大学病毒研究中心的戴维·罗伯逊等，系统性地梳理了可以帮助人们鉴定新冠病毒起源的所有科学证据。据该文报道，对于新冠病毒起源目前科学家们没有发现任何指向中国武汉病毒研究所的科学依据。
一、动物起源论的科学证据
在2019年12月份，我国武汉报道出新型SARS样的冠状病毒，随后该病毒被命名为SARS-CoV-2 或 COVID-19。关于其起源有两个争论：实验室泄露论和动物起源论。关于新冠病毒的起源人们从未停止过探讨，包括研究微生物的中国、美国著名实验室。一直以来，冠状病毒被认为是一种高风险的流行性病毒。在历史记录中，SARS-CoV-2是感染人类的第9种冠状病毒，也是过去20年内确认的第7种冠状病毒。先前所有的感染人类的冠状病毒都具有动物起源，大多数的人类病毒亦是如此。SARS-CoV-2的出现表现出动物传染病的一些特征。2002年12月份发生在我国广东省佛山市的SARS-CoV事件，随后在2003年广州市也出现报道，SARS-CoV-2的出现与SARS-CoV具有很大的相似性。SARS-CoV的出现都与野生动物市场有关联，像狸等一些动物对病毒是易感的。2003年的动物贸易商在没有被诊断为SARS感染的情况下，被检测出高水平的SARS冠状病毒IgG抗体。随后的血清学调查发现，在蝙蝠洞附近居住的云南省居民中，SARS相关冠状病毒抗体的阳性率约为3%，表明这些农村地区的居民已经暴露在病毒活动的范围内。与SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒最接近的病毒是在云南省蝙蝠中发现的病毒。对于SARS-CoV和SARS-CoV-2，云南与第一例人类病例的报道地点有相当大的地理差距，想要确定病毒出现、传播的具体途径是十分困难的。
根据流行病学资料，武汉市华南（海鲜）市场是SARS-CoV-2感染的早期和主要中心。在最早记录的3例COVID-19病例中，有2例与这个销售野生动物的市场直接相关，在2019年12月报告的所有病例中，这一比例为28%。总体而言，2019年12月，我国约55%的新冠病例暴露于华南或武汉的其他市场。2020年1月，这些地区也是最先出现肺炎死亡人数过多的地区。值得注意的是，新冠疫情与武汉其他任何地方都没有流行病学联系，包括位于长江以南的武汉病毒研究所。
2019年，包括华南市场在内的武汉市场交易了数千只活的野生动物，包括果子狸和浣熊等高风险物种。在市场关闭后，在华南市场的环境样本中检测到SARS-CoV-2，主要是在野生动物和家畜产品交易的西部地区以及相关的排水区。虽然对动物尸体的回顾性检测SARS-CoV-2呈阴性，但这些动物不能代表出售的活动物物种。
科学家们从病毒进化的角度将最早的SARS-CoV-2定义了两个谱系——表示为A和B。B系在全球占主导地位，在与华南市场和那里的环境样本有关的早期病例中观察到，而A系包含有接触其他市场的病例。这种病毒的系统进化模式与SARS-CoV-2的出现模式相一致，涉及与受感染动物或贸易商的一次或多次接触。在东南亚多个地区(包括中国、泰国、柬埔寨和日本)的蝙蝠和穿山甲中发现了与SARS-CoV-2密切相关的病毒，有血清学证据表明穿山甲病毒感染超过十年。然而，SARS-CoV-2与最近的相关动物病毒之间存在着重大的进化差距，武汉病毒研究所收集的病毒RaTG13（取自云南的一种蝙蝠）与SARS-CoV-2冠状病毒的遗传距离约为4%，约相差1150个突变，这代表着存在的几十年的进化差异，广泛的病毒基因组重组也使得病毒进化过程更加复杂。总的来说，这些数据毫无疑问地表明，无论是否进行实验室操作或实验诱变，RaTG13都不是SARS-CoV-2的祖先。
迄今尚未发现SARS-CoV-2的蝙蝠宿主或中间动物宿主，这大概是因为尚未对正确的动物物种或种群进行采样，或者病毒可能处于低流行率的状态，最初的跨物种传播事件也很可能未被发现。事实上，许多知名的人类病原体，包括埃博拉病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒以及冠状病毒HCoV-HKU1和HCoV-NL63的动物起源尚未确定，而用了十年多的时间才发现与SARS-CoV有95%相似度的蝙蝠病毒。
二、SARS-CoV-2会不会从实验室逃逸或泄露出来?
在人类历史上有实验室事件导致病毒感染和短暂传播的先例，包括SARS-CoV。然而，除了马尔堡病毒外所有存在记录的实验室泄漏的都是易于识别的病毒。1977年的H1N1流感大流行很可能源于一次大规模疫苗挑战试验，是唯一有记录的由研究活动引起的人类流行病或大流行病的例子。没有任何一种流行病是由一种新病毒的逃逸引起的，也没有数据表明，在COVID-19大流行之前，该病毒或任何其他实验室正在研究SARS-CoV-2，或任何与之足够接近的病毒。无细胞培养的病毒基因组测序是武汉病毒研究所的常规操作，由于病毒在RNA提取过程中失活，因此风险可以忽略不计。在对病毒样本进行排序后，没有记录到实验室逃逸的病例。
已知的实验室暴发可追溯到指示病例的工作场所和家庭接触者以及原始实验室。尽管在COVID-19大流行期间对早期病例进行了广泛的接触者追踪，但尚未报告与武汉病毒研究所任何实验室工作人员有关的病例。在任何实验室逃逸情况下，SARS-CoV-2都必须在大流行之前存在于实验室，但没有证据支持这一概念，也没有确定可以作为前兆的序列
假设病毒真的是从某个实验室逃逸出来的，一个可能的场景是在小鼠等实验室动物连续感染的过程中而意外泄露病毒。然而，早期SARS-CoV-2分离物无法感染野生型小鼠，SARS-CoV-2在常用实验室动物中的低致病性和与啮齿动物适应相关的基因组标记的缺失都表明，实验室工作人员在病毒致病过程或功能学实验过程中想要获得病毒是不可能的。
三、来自SARS-CoV-2基因组结构和持续进化的证据
对于SARS-CoV-2通过基因工程、细胞培养或动物模型促进其在人类中传播的说法，人们给予了相当大的关注。然而，自出现以来，SARS-CoV-2经历了多次突变，提高了病毒的适应性。第一个明显的适应性突变是刺突蛋白中的D614G替换，发生在大流行早期。刺突蛋白受体结合域的重复突变，包括N501Y、K417N/T、L452R和E484K/Q，增强了病毒的感染性，这驳斥了SARS-CoV-2刺突蛋白在出现时就优化了与人类ACE2结合的说法。此外，一些穿山甲衍生冠状病毒的受体结合域在氨基酸水平上与SARS-CoV-2几乎相同，与人类ACE2的结合甚至比SARS-CoV-2更强烈，表明人类有进一步适应的能力。SARS-CoV-2也是值得注意的是“多面手”病毒，能够有效的在水貂、老虎、猫、大猩猩、狗等多种哺乳动物物种中传播。综上所述，这些发现表明，SARS-CoV-2的出现或早期传播不需要特定的人类“前期”适应，病毒已经高度适应人类宿主或以某种方式优化了与人类ACE2的结合这一说法是无效且没有科学依据的。
SARS-CoV-2刺突蛋白furin裂解位点的成因一直是人们反复猜测的问题。虽然在SARS-CoV-2的已知近亲中没有furin切割位点，但这可能是因为该病毒的谱系取样不足。Furin切割位点在其他冠状病毒刺突蛋白中很常见，包括一些猫冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、大多数的小鼠肝炎病毒毒株，以及流行的人类β冠状病毒，如HCoV-OC43和HCoV-HKU1。在蝙蝠冠状病毒HKU9-1的刺突基因中发现了一个核苷酸序列，而SARS-CoV-2和HKU9-1都包含该序列上游的短回文序列，表明了自然重组的序列断点。因此，简单的进化机制可以很容易地解释SARS-CoV-2中furin切割位点的进化模式。目前没有证据表明在武汉病毒研究所之前的研究涉及人工在furin切割位点插入冠状病毒。
结论
对SARS-CoV-2起源最简单的解释是人畜共患事件。追踪SARS-CoV-2在武汉市场的接触者，与2003年SARS-CoV在广东市场的早期传播有惊人的相似之处，在疫情早期感染的人居住在动物市场附近或在动物市场工作。目前没有证据表明SARS-CoV-2来自实验室。人们怀疑SARS-CoV-2可能来自实验室，这是因为它首次在一个拥有研究冠状病毒的主要病毒学实验室的城市被发现。尽管SARS-CoV-2的动物宿主尚未确定，有大量科学证据支持这是一种人畜共患病起源。虽然不能完全排除实验室事故的可能性，而且几乎不可能制造出来，但相对于动物起源理论来说，实验室泄露或逃逸理论成立的可能性是极低的。
武汉病毒研究所报告的RaTG13是迄今已知的与新冠病毒基因序列最相似的冠状病毒，一些阴谋论者声称RaTG13可能是新冠病毒的源头。文章表示，武汉病毒研究所从未培养RaTG13冠状病毒，仅以短测序片段组装出RaTG13的核苷酸序列。如果考虑基因重组等因素，另外3种蝙蝠冠状病毒RmYN02、RpYN06和PrC31可能与新冠病毒有更近的共同祖先，而这3种病毒都不是由武汉病毒研究所收集的，并且疫情暴发后才完成对它们的测序[3]。
希望能通过全世界范围内的合作和流行病学调查，以此来全面研究病毒的科学起源。
参考资料：
1. 新冠病毒：美国公布溯源报告概要，情报机构到底说了什么 - BBC News 中文
2.The Origins of SARS-CoV-2: A Critical Review - ScienceDirect
