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Part1. 何为唾液酸? 何为Siglec?
唾液酸是一种特殊的聚糖,广泛存在于动物组织中,在我们人体中,唾液酸主要有三种存在形式:结合糖蛋白,脂蛋白或游离。唾液酸是细胞膜糖蛋白和糖脂的重要组成成分,可以被先天免疫细胞和活化T细胞上的一系列表面蛋白所识别。正常情况下,人体内的血清唾液酸含量稳定,而患恶性肿瘤时,由于癌细胞表面糖蛋白和糖脂的结构、含量发生显著变化,大量的唾液酸可能从癌细胞表面脱落进入血液,使得血清唾液酸水平升高。因此,血清唾液酸是临床上肿瘤诊断的重要指标。
Siglecs是一类识别唾液酸聚糖的受体, 广泛表达于先天免疫和适应性免疫细胞上,在免疫细胞的信号传导中发挥关键作用。Siglec家族是恶性免疫细胞常用的标记物,如B细胞恶性肿瘤表达的Siglec-2 (CD22)和髓系白血病的Siglec-3 (CD33)。在肿瘤微环境中,肿瘤的唾液酸化有助于建立免疫抑制环境,并通过调控Siglec的表达抑制抗肿瘤免疫反应,因此,有不少研究通过扰乱Siglecs-唾液酸免疫轴,来挖掘新的癌症治疗方法。
Part2. Siglec和唾液酸互作的功能意义
真核细胞的质膜外表面都存在有糖萼,主要由多糖与质膜中的蛋白质结合而成,是质膜的正常成分。哺乳动物细胞的糖萼上装饰着末端唾液酸或神经氨酸,其中Neu5Ac作为最常见的唾液酸残基,是糖编码序列的关键标记。除了唾液酸外,还有8种糖基也被用于人类的细胞表面免疫标记物(图1.A),用于区分自我和非自我,并适当地抑制免疫系统。然而,异常的糖基化会对免疫调节产生负面影响,可能成为细胞恶化的标志。
根据序列相似性和进化保守性,目前已知的15个人类Siglecs可以分为两个亚群(图2)。保守组包括:Siglec-1,主要参与单核细胞/巨噬细胞与其他细胞的相互作用;Siglec-2 (CD22),参与B细胞受体的拮抗作用;Siglec-4,参与少突胶质细胞和Schwann细胞的髓鞘形成。另一组包含CD33相关的Siglecs,多数以配对受体的形式,抑制性调节免疫细胞的生长和增殖,这组Siglecs通过基因复制、外显子丢失和基因转换等形式快速进化,但是,大多数CD33相关的Siglecs都在免疫细胞中表达,并且还可以调节免疫细胞的功能,如细胞存活、生长和细胞因子的产生等。
Siglecs的免疫激活和抑制取决于C-末端的受体信号结构域,其中,Siglec-14, Siglec-15和Siglec-16的表达可以引起免疫激活,而另有10个Siglecs通过与唾液多糖的相互作用来抑制免疫系统,以防止过度的免疫反应。Siglecs-唾液酸的信号转导可以以顺式或反式的方式发生,反式是指唾液酸修饰的聚糖通过细胞互作与Siglecs结合,顺式是指Siglecs结合到表达唾液酸修饰配体的免疫细胞上。
Siglecs是与细胞表面唾液酸结合的关键免疫受体,它们之间的互作与某些疾病的发生发展有关。如,多项研究表明CD33相关的Siglecs与多种临床炎症性疾病(系统性红斑狼疮、哮喘等)有关,肿瘤细胞的过唾液酸化与肺癌、胰腺癌和乳腺癌等多种癌症有关。在一项肺癌研究中,Siglecs与癌症相关的唾液聚糖的相互作用会影响预后,另有研究表明,干扰癌症中Siglecs-唾液聚糖的结合可以阻止肿瘤细胞的免疫逃避,在自身炎症性疾病中,Siglecs的抑制也可减少异常的免疫反应,因此,唾液聚糖-Siglecs互作是多种疾病潜在的治疗靶点。
Part3. 靶向Siglecs的癌症治疗方法
Siglecs在免疫细胞亚群上的一致性和特异性表达,为靶向Siglecs和唾液酸进行癌症治疗提供了机会。目前,主要有两种方法,第一种方法是使用药物靶向已转化为恶性细胞的免疫细胞上的Siglecs,以将细胞毒性有效载荷定位到特定的免疫细胞类型;第二种方法是使用靶向Siglecs与唾液酸配体之间互作的药物,来重编程免疫细胞以进行免疫攻击。
Siglecs是细胞表面受体,临床上已有许多以此为癌症标志物的基于抗体的疗法,如抗体-药物偶联剂 (ADC)、抗Siglec双特异性T细胞接合剂 (BiTE) 和嵌合抗原受体T 细胞疗法 (CAR-T)。
ADCs
如图3.A所示,药物的anti-Siglec部分与癌细胞表面的Siglec结合后,导致抗体和药物的内吞,并在癌细胞内释放细胞毒性有效载荷。当毒素必须在特定免疫细胞亚群内传递时,靶向效果更佳。第一个获得 FDA 批准的ADC是Mylotarg,适用于治疗CD33-positive的急性髓细胞性白血病患者,该药物靶向Siglec-3 (CD33),而CD33在髓系细胞中特异性高表达;Siglec-2主要在B细胞上表达, 因此,抗Siglec-2 ADC 被用于治疗B 细胞白血病和淋巴瘤,比如已被批准的Besponsa和Lumoxiti。
BiTEs和CAR-T
BiTE是一种有效结合细胞毒性T细胞来杀死癌细胞的机制,由一个靶向T细胞表面的标记物CD3与另一个靶向肿瘤相关抗原的片段组成(图3.B)。当结合同时发生时, T细胞就会接触并杀死肿瘤细胞,第一个获得FDA批准的BiTE是Blincyto,用于治疗B祖细胞急性淋巴细胞白血病。
尽管CAR T细胞的靶向作用是高效且特异性的,但其具有全身免疫毒性,因此, Siglec靶向CAR T 细胞的临床研究均处于早期阶段,该疗法还有漫长的路要走。
Part4. 唾液聚糖-Siglec互作的免疫调节
最后,来了解一下Siglec-唾液酸轴在肿瘤治疗中的应用。至今为止,已有几种通过调节Siglec-唾液酸轴来诱导抗肿瘤反应的方法,包括阻断抑制性Siglec的免疫抑制作用,驱动免疫激活型的Siglec,以及改变唾液酸糖萼的合成和表达(图4)。
通过anti-Siglec阻滞剂抑制免疫
特异性靶向抑制性Siglec的基于抗体的疗法,通过抵消过表达唾液酸的肿瘤细胞的免疫抑制信号来增强免疫反应。Siglec-15主要在破骨细胞上表达,但在结肠癌、子宫内膜癌和甲状腺癌等实体瘤细胞以及肿瘤相关巨噬细胞上也大量存在。尽管Siglec-15的配体尚未明了,但Siglec-15的高表达的被证实与肿瘤生长和T细胞浸润减少有关,而且Siglec-15也可作为配体来抑制抗肿瘤活性。临床前研究表明,anti–Siglec-15药物NC318可以阻断Siglec-15的功能,并逆转T细胞抑制、阻止肿瘤的生长。
靶向唾液酸免疫抑制信号配体
干扰Siglecs基于唾液酸的配体合成,或干扰携带唾液酸配体的锚定蛋白的合成是中断Siglecs和唾液酸残基之间免疫抑制互作的策略之一。 因此,可以靶向参与唾液酸生物合成或转运的酶、蛋白等,如GNE酶、ST6GAL-1蛋白等。但一项小鼠研究发现,完全结直肠癌细胞系的唾液酸化结构反而会导致肿瘤的显著生长。 因此,完全去除唾液酸化可能会不利于抗肿瘤免疫反应。
最有临床前景的唾液酸靶向治疗方法为“EAGLE”,该方法利用靶向肿瘤抗原和唾液酸的过表达,以阻断免疫反应。在小鼠模型中, EAGLE可增强免疫细胞的浸润和激活,延长生存期。
唾液酸“陷阱”破坏免疫抑制信号
AL009是一种人工的Siglec-9-Fc融合蛋白,可以抑制多种Siglec的功能,它通过阻断驱动免疫抑制的关键聚糖检查点通路发挥作用。在体外实验中,AL009可以重新极化抑制性巨噬细胞并防止 T 细胞抑制;在小鼠肿瘤模型中,AL009的同源变体减少了肿瘤体积并增强了免疫激活,尤其是在与抗PD-1治疗联合使用时,效果更显著。
靶向唾液酸聚糖-Siglec互作的免疫疗法,在癌症、神经退行性疾病、自身炎症和过敏等疾病的治疗中具有很大的潜能,随着我们对该领域的深入了解,相信新的策略和药物将不断面世。
最后,说句题外话,唾液酸绝对不是为燕窝增值的卖点,它广泛存在于人类和动物体内,食用牛奶、鸡蛋、猪脑也是一样的,还可以更好的补充蛋白质以及其他微量元素,没必要非得吃些奇奇怪怪的东西!Have a nice day~
参考文章:
Läubli H, Nalle SC, Maslyar D. Targeting the Siglec-Sialic Acid Immune Axis in Cancer: Current and Future Approaches. Cancer Immunol Res. 2022 Oct 20:OF1-OF10. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-22-0366. Epub ahead of print. PMID: 36264237.
Lenza MP, Atxabal U, Oyenarte I, Jiménez-Barbero J, Ereño-Orbea J. Current Status on Therapeutic Molecules Targeting Siglec Receptors. Cells. 2020 Dec 15;9(12):2691. doi: 10.3390/cells9122691. PMID: 33333862; PMCID: PMC7765293.