COVID-19中的免疫衰老和炎症衰老

2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019 , COVID-19）对老年人和心血管疾病患者的影响已被很多研究证实。使用提高免疫系统水平的新疗法可以帮助有基础疾病的老年人对抗COVID-19。今天介绍一篇2023年2月份发表在AGEING RESEARCH REVIEWS（IF：11.788）的综述，这篇文章讨论了衰老的免疫系统对严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的影响以及相关的通路。

研究背景

大量实验证明随着年龄的增长，机体对病原体的免疫力下降。研究表明，衰老会降低免疫系统对病原体的有效性。在老年人中，身体表现出对病原体的耐受性降低，相关疫苗的有效性也会下降。所以很明显，SARS-CoV-2会影响有基+础疾病的人和老年人。自COVID-19爆发以来，年龄已经被提出并证明是影响这种疾病严重性的最关键因素。老年人感染SARS-CoV-2的死亡人数很高。全世界老年人的SARS-CoV-2感染率和死亡率都很高。仅在美国，65-74岁年龄组的COVID-19的住院和死亡发生率比5-17岁年龄组高约1300倍，比85岁年龄组高约8700倍。另外，在伊朗的一项研究表明，大多数急性感染的病例是在50-60岁的年龄组。而老年人的死亡率明显更高。此外，沙特阿拉伯、伊拉克、中国和巴西的研究也表明，年龄对死亡率有特殊作用。老年人的其他疾病，如心血管问题和糖尿病，也使这一群体越来越容易受到COVID-19的影响。然而，应该注意的是，年龄仍然是影响这种疾病严重性的最关键因素。本文试图研究年龄因素对COVID-19疾病严重性的作用，感染期间的宿主作用和反应，以及针对病原体的生理和免疫机制。

结果

免疫系统失调对衰老的影响

免疫系统应对病毒感染的主要功能包括以下几点：A）启动局部炎症反应，激活免疫细胞；B）破坏参与病毒反应的细胞；C）激活适应性免疫反应。随着年龄的增长，免疫系统无法正常处理这些功能。炎症性衰老指的是老年人体内系统性炎症介质的存在导致免疫系统进一步的紊乱，导致病症加重。伴随增龄免疫系统抗干扰能力持续减弱减弱，这就是免疫衰老。机体应对内外生理应激而发生炎症通常由免疫细胞的衰老引起，这也解释了炎症生物学年龄上的差异。

许多炎症介质是由免疫细胞产生的，并能影响其功能。促炎细胞因子的过度释放会使免疫细胞难以发出信号。炎症导致相关通路激活，如JAK信号转导和转录激活因子 (STAT) 途径、髓系分化因子88 (MyD88)、核因子-κB (NF-κB)，但免疫细胞对细胞因子和模式识别受体（PRRs）激发的反应受损。可以发现，随着年龄的增长，许多免疫细胞对外部和内部压力的反应减少。这也就解释了介导的慢性系统性炎症与年轻人和老年人的最佳疫苗反应有关。免疫衰老，症状包括T细胞的抗原暴露和初始启动受损、骨髓中髓系分离倾向、I型干扰素（IFN）应答延迟、CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能降低、对多种固有免疫细胞、初始T细胞和B细胞库的吞噬功能降低、以及高度激动的抗体破坏性产生(表1)。免疫系统的这种功能丧失使老年人面对SARS-CoV和SARS-CoV-2等病毒更加无力。

免疫衰老和炎症性老化对COVID-19严重程度的影响

ACE2受体的年龄相关改变

血管紧张素转换酶2（ACE 2）细胞受体通过肾素-血管紧张素-醛固酮信号通路在原发性炎症中发挥着重要作用，参与先天免疫。炎症反应会导致免疫细胞的激活和招募。血管紧张素II（AngⅡ）由ACE 2转化为血管紧张素1-7。管细胞中Ang II信号的传递会导致促炎症状态。急性呼吸窘迫综合症（ARDS）模型鼠中，ACE2具有抗炎作用，并能防止危急的肺部损伤。另一方面，血管紧张素1-7通过抑制MAPK / NF-κB的信号通路减少促炎细胞因子的生成，如IL-6、TNF-α和IL-8。此外，它还能上调IL-10的表达。在对SARS-CoV-2的初始反应中, Ang II的升高对促进严重的COVID-19相关细胞因子的释放有重要影响, 这可能归因于 TNF-α的过度生成和驻留巨噬细胞的激活。与青年小鼠相比，老年小鼠的肺部ACE 2的表达减少。与老年小鼠中观察到的结果相似，老年人类的一些组织中ACE 2 mRNA表达减少。在心血管疾病患者和糖尿病患者中已经观察到ACE2水平的下调，这也与COVID-19的严重程度有关。事实上，ACE2的表达与COVID-19的严重程度成反比，这可以归因于疾病耐受性的降低。疾病耐受性随着年龄的增加而下降，这是免疫力下降的结果，可能会影响感染SARS-CoV-2的老年个体。由于组织维护和修复受损细胞的能力下降，疾病耐受性可能随着年龄的增长而受损。虽然ACE2水平下降可能是由于SARS-CoV-2对宿主细胞的轻微攻击，但ACE2水平过度降低可能会加剧促炎反应，导致细胞因子风暴、严重的肺部损伤和ARDS（图1）。

随年龄增长的不受抑制的炎症反应

肺组织损伤是由于SARS-CoV-2感染的炎症反应未被抑制而造成的（图1）。在严重的COVID-19患者中，观察到高水平的促炎细胞因子和趋化因子，包括IL-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-17、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞（GM）-CSF、C-X-C趋化因子配体10（CXCL10）、CCL2、CCL3和TNF等。类似的细胞因子，如IL-6、IL-1α、IL-1β、TNF-α和趋化因子CCL2，在小鼠实验中也与衰老宿主对SARS-CoV-2的反应有关。这些细胞因子的水平已被证明在老年人中因炎症老化而上升。研究表明，IL-6转录因子激活了NF-κB通路。这种转录因子在调节许多促炎症基因方面有重要作用。衰老、NF-κB信号传导和炎症密切相关。另一方面，一种抗IL-6受体抗体已被证明可以降低一组老年患者的COVID-19的严重程度，并指出一些细胞因子在疾病强度中的作用。尽管IL-6可能在局部和全身炎症中发挥重要作用，但它不可能是炎症性衰老的主要原因。

细胞因子IL-1β和IL-18在炎症性衰老中的关键作用已被证实。这些细胞因子参与了衰老相关疾病的病理过程。SARS-CoV-2激活NLRP3炎症小体，提高老年患者的IL-1β和IL-18水平，并通过增强焦亡和释放损伤相关分子模式（DAMPs）来增加炎症和COVID-19的严重性。二甲双胍通过降低 ATP 水平和线粒体ROS水平，可以刺激NLRP3介导的IL-1β生成，从而降低疾病的严重程度。使用抗IL-1受体制剂的结果显示，可以减少COVID-19的死亡率，并表明NLRP3炎症小体是COVID-19的靶点。

NF-κB信号的增加在衰老过程中被识别到。来自炎症老化条件下的免疫细胞对严重的体外刺激的反应下降。在一项临床研究中，对老年COVID-19患者单核细胞的分析表明，衰老的单核细胞在与TLR、氧化应激、MAPK和NF-κB以及 p21 相关的通路中增强。因此提出了以下假设:具有衰老相关分泌表型（SASP）的炎症性衰老是COVID-19中导致重度炎症的原因之一。衰老细胞在衰老过程中持续存在并累积，这表明了一种特殊的分泌表型，即炎症细胞因子的存在。SASP的特点是产生细胞因子、趋化因子、生长因子（GFs）、基质金属蛋白酶（MMPs）、纤维连接蛋白和 ROS。最近的一项研究发现，将衰老细胞系暴露于PAMPs和SARS-CoV-2刺突糖蛋白可显著增加ACE 2和TMPRSS 2的SASP合成和表达。

在老年人的中性粒细胞中可以观察到一些反应减少，包括杀菌活性降低、呼吸爆发减少和中性粒细胞胞外陷阱形成减少。这表明老年人的中性粒细胞在对抗病原体和产生大量炎症方面存在缺陷。因此，SARS-CoV-2感染和炎症会加重COVID-19的后果。

代谢重编程

大量的研究显示了细胞内代谢和炎症之间的关系。免疫代谢学领域集中研究了免疫细胞激活后细胞内代谢的转变，并调节免疫细胞的活动。免疫细胞在激活期间经历了大量的代谢重编程，以满足对能量的巨大需求，并维持免疫细胞的能力，如细胞因子生成能力增强、快速增殖和迁移过程。参与精氨酸、天门冬氨酸、酪氨酸和赖氨酸代谢的进一步中间产物可能在感染者中发生变化。COVID-19患者血浆中的1-磷酸鞘氨醇 (S1P)水平下降，但在康复期的患者中则上升。人类红血球和血小板中的S1P浓度最大。在平衡状态下,成熟的T细胞和B细胞从胸腺和骨髓排出到血液循环和第二淋巴器官（SLOs）,是由血管内皮细胞产生的循环S1P促进的。虽然缺少Spns2转运体的动物表现出淋巴中S1P的显著减少，但循环淋巴细胞的损失是由血浆中S1P的轻微减少引起的。因此，COVID-19患者循环S1P水平的下降反映了血液中T细胞数量的减少，但炎症器官的增加，这在严重的COVID-19患者中更为明显。SARS-CoV2感染通过感染红细胞、血小板（血小板减少）和血管内皮细胞，降低了COVID-19患者的循环S1P水平。因此，严重的COVID-19患者循环中的TCA循环代谢物减少，可能表明肺功能和血氧减少对细胞能量产生的依赖性降低，从而导致代谢反应减弱。

在炎症条件下（IFN- γ或脂多糖（LPS）刺激）发生急性巨噬细胞激活时，会产生炎症细胞因子和趋化因子。这是通过启动糖化作用（糖原合成），产生葡萄糖-6-磷酸用于糖酵解来进一步加重。在从严重的COVID-19患者肺部分离的巨噬细胞中，高葡萄糖水平促进SARS-CoV-2的增值和促炎细胞因子的产生，导致细胞因子风暴。这种情况的发生是由于SARS-CoV-2感染导致这些巨噬细胞中过度表达了几个糖酵解相关的基因。因此，只有SARS-CoV-2感染会导致从COVID-19严重肺病患者分离的人类巨噬细胞中的糖酵解升高。与氧化磷酸化相比，它为巨噬细胞在平衡状态下转录和翻译促炎症基因提供了能量，糖酵解在SPP1⁺单核细胞衍生的巨噬细胞中被诱导，这些巨噬细胞已经浸润在严重的COVID-19患者的肺部。免疫细胞的乳酸脱氢酶水平随着COVID-19严重程度的增加而上升。即便如此，COVID-19患者和对照组在血浆乳酸水平上没有明显的差异。因此，SARS-CoV-2在感染的巨噬细胞中的复制关键取决于琥珀酸的氧化。

衰老细胞与血栓形成的关系

除了衰老细胞和COVID-19的炎症严重程度之间的关系，它们之间还有另一种联系：血栓形成。衰老细胞具有旁分泌促凝作用。衰老细胞在体内的任务使这些促血栓形成的表型发生了变化。衰老细胞的细胞培养分析中的氨基酸稳定同位素标记显示了衰老细胞上清液刺激的人类血小板的进一步活性。

严重的COVID-19病例与静脉血栓栓塞和动脉血栓等药剂有关。更确切地说，因子CD142（一种血液凝固刺激物）是由一些免疫细胞的促炎细胞因子表达的。补充活动、中性粒细胞胞外陷阱和肺部缺氧进一步促进了促血栓形成的条件，将血栓形成和先天免疫系统联系起来。在严重的SARS-CoV-2感染中，也可以看到病毒诱导的促血栓形成的自身抗体与磷脂和磷脂结合蛋白的关系。最近，一项研究表明，危重的COVID-19肺炎患者产生针对I型INF的自身抗体。滤泡外B细胞的反应导致这些自身抗体的产生，进而引起血栓形成。因此，可以得出结论，易患血栓的老年人对SARS-CoV-2的无控制的炎症反应会加剧COVID-19导致的凝血。

I型IFN随年龄增长而延迟反应

在一个急性COVID-19患者的血清中已经看到IFN的缺乏。这些反应的减少包括浆细胞（pDCs）数量的减少，浆细胞是IFN-α的主要生产者，这在一个急性COVID-19患者中也被看到。值得注意的是，只有10%的急性COVID-19患者有I型抗IFNs抗体。在急性感染患者中还观察到参与诱导和放大I型IFNs反应的TLR3 和IRF7通路相关基因的功能障碍。它们可以有效地防止病毒感染的扩散。它们在巨噬细胞的最佳活性、DCs对抗原的呈现以及有效的抗病毒T细胞反应的增长中发挥了重要作用。

实验表明，I型IFN反应对SARS-CoV-2感染后单核细胞和中性粒细胞的调整具有关键作用。急性COVID-19患者的单核细胞和中性粒细胞在疾病期间显示出更多参与NF-κB信号传导和产生ROS或iNOS的基因。因此，非经典单核细胞失调的动力学应注意严重后果。早期单核细胞缺乏会降低急性COVID-19患者的I型FN反应。

衰老过程延迟了I型IFN反应，这在SARS-CoV感染中也可以看到。虽然衰老对病毒感染易感性的影响还不是很清楚，但它会对早期和周边的RIG-I信号通路造成损害，这些信号通路会强化许多类型的IFN基因的表达。这减少了65岁以上人群中I 型IFN的生成，从而破坏了他们身体的抗病毒反应。在SARS-CoV感染期间，由于与线粒体抗病毒信号MAVS相关的线粒体功能障碍，RIG-I下游的I型IFN信号蛋白更加减少。应该注意的是，RIG-I可以抑制SARS-CoV-2在人肺细胞中的增殖。另一方面，在老年人中已经看到pDCs的总数量减少。在这些老年人中还观察到TLR7和IFNs生产能力的下降。尽管急性COVID-19患者的IFN反应减少与老年人有许多相似之处，但还需要更多的研究来清楚地了解它们的关系。

抗原呈递的年龄相关修饰

随着T淋巴细胞的适当激活，先天免疫在产生适应性免疫反应方面发挥着重要作用。先天免疫细胞有两个功能：（1）通过T细胞和抗原提呈细胞（APC）之间的细胞-细胞相互作用，通过主要组织相容性复合体（MHC）共刺激受体的分子呈现抗原；（2）产生适当的细胞因子，将CD4⁺T细胞的分离到对入侵病原体的清除功能中。每种APC功能的中断都对适应性免疫反应有不利影响。像DCs和单核细胞一样，APCs在严重的COVID-19患者中显示出抗原呈现的短缺。COVID-19诱导的DC实验显示，趋化因子受体CD80、CD86、CCR7和人类白细胞抗原（HLA）-DR的表达量最低。抗原呈递方面的障碍随着年龄的增长而发生。在这个过程中，单核细胞的数量也会发生变化，在此期间，非经典单核细胞的积累会导致HLA-DR的下调。一项研究显示，在TLR激动剂的作用下，老龄DC亚群的MHC II类、CD40和CD86水平下降。衰老因素破坏了T细胞抗原和抗原呈递，因此可以得出结论，随着病毒感染损害这些功能，老年人更容易出现免疫系统的适应性反应失调。

衰老过程中B和T淋巴细胞的失调

B细胞：

SARS-CoV-2感染后，在症状出现后1-2周内B细胞产生大量的IgM、IgG和IgA抗体，大多数患者血清转化为IgG和IgM。通过识别血液循环中的SARS-CoV-2特定的滤泡T辅助细胞，这种反应开始并在产生T细胞依赖性抗体中发挥作用。SARS-CoV-2受体结合域的对抗性抗体已在小鼠和人类中得到证实。

许多实验的结果显示，更大的IgG抗体滴度与疾病的严重程度有关系。尽管对抗性抗体通常能有效地对抗和消除病毒因子，但最初产生或预先存在的预循环非对抗性抗体可以促成抗体介导的病毒进入的增强，并注入严重的炎症反应。

体液免疫反应的有效性也会随着年龄的增长而降低，老年B细胞在物理突变的情况下维持能力变弱，对抗性抗体滴度的产生减少。SARS-CoV-2感染患者在二级淋巴器官中的生殖中心反应有缺陷。在其中一个实验结果中也报道了GC建立的减少，并且是在淋巴结滤泡中有大量TNF-α的情况下发生。TNF-α的产生在衰老过程中也会提高，并可能在表型中起作用。其他衰老问题也影响GC的建立。CD40配体是一种对良好的T细胞和B细胞相互作用至关重要的共刺激分子，它的表达随着CD4⁺T细胞年龄的增加而减少。此外，老年人和急性COVID-19患者的淋巴细胞减少，可能是由于CD4⁺T细胞与B细胞之间的结合减少导致的。由于T细胞和B细胞相互作用的可能性大大降低，老年人中TCR和B细胞受体（BCR）的克隆多样性的丧失加剧了这个问题。根据对SARS-CoV-2的研究，这种病原体的致命性，特别是在男性中，与I型IFN的特殊自身抗体的存在有关。

尽管自身抗体存在于不同的年龄段，但65岁以上的病人中表现更为明显。综上所述，应该仔细研究衰老对这些抗体和其他有效加剧COVID-19的自身抗体产生的影响。另一方面，自身抗体的产生，特别是在男性中，需要更多的研究。

T细胞：

SARS-CoV-2感染1周后，适应性反应被激活，出现CD4+和CD8+T细胞。T辅助1（TH1）细胞对SARS-CoV-2的反应是产生IFN-γ和IL-2，以及其他细胞因子，包括TNF-α。COVID-19患者血液中升高的趋化因子，如CXCL9和CXCL10，在招募和/或将新生T细胞分化为TH1细胞方面有一定作用。实验表明，CD4+和CD8+T细胞对前冠状病毒（CoVs）有保护作用。到目前为止，T细胞对SARS-CoV-2感染的反应的作用已经被证明，尽管这些细胞中的细胞因子风暴导致单核细胞的活动失调。考虑到T细胞在对抗SARS-CoV-2感染中的作用及其在衰老中的变化，有必要研究这种细胞的生物变化对对抗这种感染的影响。

克隆淋巴细胞减少：

要有一个强大的免疫系统，就必须有一套多样的T细胞受体（TCR），但随着年龄的增长，CD4+和CD8+的TCR种类的多样性会减少。老年胸腺萎缩的过程阻止了老年人新T细胞的扩增，并降低了TCR的通用性。实验证据表明，随着初始的、新产生的T细胞被引入到旧的T细胞组中，这些细胞的有效性会下降，它们产生的高效记忆细胞会减少。

另一方面，慢性抗原动力可能导致发展多克隆T细胞记忆库，减少初始多克隆T细胞的存在。在严重的COVID-19中，观察到针对SARS-CoV-2表位的TCR变异性较小。与中度COVID-19患者相比，重度患者对SARS-CoV-2 S蛋白的N端部分的T细胞反应较弱。T细胞频率低也与严重COVID-19的影响直接相关。因此，可以理解老年人的TCR减少与SARS-CoV-2感染的恶化后果之间的关系。

淋巴细胞减少：

淋巴细胞减少症是影响COVID-19严重程度的因素之一，血液中外周T细胞总数减少。实验表明，血淋巴细胞百分比可作为诊断轻、重症疾病及选择合适治疗方案的依据。COVID-19期间的淋巴细胞减少症会对老年人产生更不利的影响，并通过减少T细胞的数量而加剧不良的T细胞反应。与COVID-19相关的淋巴细胞减少症是由于T细胞向感染部位迁移增加所致。在SARS-CoV-2感染中可能减少T细胞的其他因素包括这些细胞直接参与病毒或对抗原反应的细胞死亡增加和细胞因子的释放。此外，淋巴细胞减少症与COVID-19患者的年龄有直接关系。值得注意的是，在60岁以上的病人中，全血T细胞的数量达到最低点。

T细胞衰竭：

T细胞活性的有效性随着年龄的增长而降低，另一方面，这些细胞的衰竭也在提高。在急性病患者中观察到CD4⁺T细胞的基本活动减弱，如产生IFN-γ、IL-2和/或TNF-α。在急性病症中观察到CD8⁺的细胞毒性和CD8+T细胞活性的细胞因子的减少，而在其他实验中则观察到相反的情况。细胞因子采样时间的变化似乎是造成这些不同结果的原因。由于衰老在适应性免疫过程中的负面作用，在我们看来，在老年人中，T细胞活性的有效性下降，导致细胞因子产生和/或细胞毒性的降低，导致对病毒疾病的抵抗力减弱。

总结

衰老在SARS-CoV-2症状恶化中的作用是最热门的话题之一。mRNA COVID-19疫苗的平台已被证明对老年人非常有效，发展针对COVID-19的强大免疫系统是当今研究的主要焦点。这篇综述总结了免疫衰老和炎症衰老对COVID-19的影响，对我们研究免疫系统衰老、炎症、以及新冠病毒有很大的帮助！

参考文献

Zinatizadeh MR, Zarandi PK, Ghiasi M, Kooshki H, Mohammadi M, Amani J, Rezaei N. Immunosenescence and inflamm-ageing in COVID-19. Ageing Res Rev. 2023 Feb;84:101818. doi: 10.1016/j.arr.2022.101818