非小细胞肺癌的临床实效研究[outcomes research]

当随机临床试验（randomised clinical trial, RCT）不可行，或目前无法获得RCT数据的情况下，通常可以利用真实世界数据（real-world data, RWD）来构建合成对照组（synthetic control arms, SCA）进行比较研究。今天给大家分享一篇2022年6月17日发表在nature communications（IF=14.919）上的文章，利用CGDB数据库（Clinico-Genomic Database）的 RWD数据，证明了普拉塞替尼（pralsetinib）相对于其他疗法在非小细胞肺癌中的相对有效性。

一 研究背景

免疫检查点抑制剂和分子靶向治疗的出现改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗现状。随机试验显示，在EGFR和ALK驱动的NSCLC中，靶向治疗比标准的免疫治疗和化疗免疫治疗更有优势。随着晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）被越来越多地分为罕见的癌基因驱动亚型，进行随机试验变得具有挑战性。

利用真实世界数据(RWD)构建单臂试验（single-arm trials）为比较数据提供了一种选择。然而，非随机治疗比较有可能存在偏差。ARROW是一项多队列、开放标签、I/II期研究(NCT03037385)，该研究表明，普拉塞替尼(pralsetinib)是一种高效的选择性RET抑制剂，对从未接受治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者有效。以RET融合阳性的aNSCLC单臂试验（NCT03037385）中的pralsetinib为例，研究者证明了与派姆单抗单药治疗和派姆单抗联合化疗RWD组相比的相对生存获益。定量偏倚分析表明，RWD与试验比较的结果对于数据缺失、RWD的潜在较差结果和残差混淆是稳健的。

总的来说，这项工作研究了pralsetinib的相对有效性，通过比较RET融合阳性患者在ARROW试验中接受一线(1L) pralsetinib的结果，与来自真实数据(RWD)的合成对照实验(SCAs)。该研究提供了支持普拉塞替尼作为RET融合阳性的aNSCLC一线治疗的证据。研究中所进行的潜在偏倚的量化可作为此类性质的未来研究的模板。

二 主要结果

人口统计学和临床特征

CGDB数据库中RET融合阳性的1L最佳疗法（BAT）共有10名患者，基准患者特征见表1。在性别、东部合作肿瘤组(ECOG)表现状态(PS)评分和种族方面，观察到pralsetinib和临床基因组数据库(CGDB)队列之间存在显著的不平衡（SMD[标准化平均差异]>0.6）。

对于1L中pralsetinib和EDM pembrolizumab队列的比较共有795名患者，1L中pralsetinib和EDM pembrolizumab化疗队列的比较共有1379名患者：pralsetinib试验队列109人，pembrolizumab EDM队列686人，pembrolizumab与化疗EDM队列1270人。患者的临床和人口统计学特征见表2。正如预期的那样，相对于pralsetinib队列，两个对比的RWD（real-world data）队列中都有更多的吸烟者（表2）。

效果比较

CGDB RET融合阳性比较。在给定样本量的情况下，作者对ARROW和CGBD队列进行了未经调整的比较。pralsetinib与CGDB RET融合阳性1L BAT队列的未经调整比较显示，pralsetinib与较高的TTD、OS和PFS相关。风险比(hr) TTD为0.71 (95% CI[置信区间]，0.34-1.48)，OS为0.45 (95% CI, 0.16-1.25)，PFS为0.71 (95% CI, 0.32-1.55); 然而，这些关联受到样本量的限制(N= 10)。

Pembrolizumab单药治疗EDM比较。在反概率治疗加权（IPTW）之后，基于SMDM<0.1的保守截止值，在pralsetinib和pembrolizumab队列之间的比较中，性别、ECOG PS、初始诊断时间和诊断时的分期都达到了足够的平衡（表3）。年龄、吸烟史和种族显示了剩余的不平衡，尽管所有的SMD都<0.25，这也被认为是一个合理的平衡阈值。中枢神经系统（CNS）转移变量仍然不平衡（SMD=0.241），但ARROW和EDM对转移病例的记录不同。pembrolizumab组的ESS为115。对于pralsetinib试验队列和EDM 1L pembrolizumab队列之间的比较，经IPTW调整后，pralsetinib与明显较高的TTD、OS和PFS有关。调整后的HRs为TTD 0.49（95%CI，0.33-0.73），OS 0.33（95%CI，0.18-0.61），PFS 0.47（95%CI，0.31-0.7）。

Pembrolizumab和化疗EDM比较。对于pralsetinib和EDM pembrolizumab与化疗组的比较，经过IPTW调整后，在年龄、吸烟史、种族、性别、ECOG PS、初始诊断时间和基于SMD<0.1的诊断阶段方面实现了平衡（表3）。事实上，只有中枢神经系统的转移，似乎有残留的不平衡。pembrolizumab和化疗组的ESS为217。对于pralsetinib试验队列和EDM 1L pembrolizumab与化疗队列之间的比较，经IPTW调整后，pralsetinib与明显较高的TTD、OS和PFS有关。调整后的HRs为TTD 0.5（95%CI，0.36-0.7），OS 0.36（95%CI，0.21-0.64），PFS 0.5（95%CI，0.36-0.7），如图1所示。由于样本量的考虑，没有执行与CGDB RET融合阳性1L BAT队列进行比较的敏感性分析。

敏感性分析-关于基线协变量的数据缺失假设的定量偏差分析（QBA）

在派姆单抗队列中，294例(30%)患者的ECOG PS缺失，而在派姆单抗联合化疗队列中，449例(26%)患者的ECOG PS缺失。多重归算ECOG PS评分后，将pralsetinib与EDM pembrolizumab和pembrolizumab与化疗进行1L比较，pralsetinib仍与显著较高的OS相关，调整后的HRs分别为0.38 (95% CI 0.21-0.67)和0.37 (95% CI 0.21-0.64)。

假设ECOG PS的非随机缺失，进行了基于临界点的偏倚分析。由于在比较pralsetinib与pembrolizumab或pembrolizumab与化疗的OS时都没有发现临界点，这表明调整后的HR对基线ECOG PS的随机缺失的极端偏差是稳健的。MAR（随机缺失的数据）和MNAR（非随机缺失的数据）分析表明，与主要分析相比，这部分结果对标准多重归因下测量的基线协变量的缺失性假设总体上也是稳健的。

敏感性分析-转移的影响

EDM派姆单抗队列有365例(53.2%)患者没有记录转移，EDM派姆单抗联合化疗队列中也有582例患者(45.8%)有很大比例没有转移记录。基于IPTW分析，包括倾向评分模型中的转移，与派姆单抗队列比较，pralsetinib的TTD为0.59 (95% CI, 0.38-0.93)， OS为0.29 (95% CI, 0.15-0.57)， PFS为0.45 (95% CI, 0.29-0.71)，而与派姆单抗与化疗队列比较，TTD为0.42 (95% CI, 0.30-0.60)， OS为0.31 (95% CI 0.17-0.54)， PFS为0.38 (95% CI, 0.26-0.54)，仍显著优于pralsetinib。

敏感性分析-未测混杂的QBA

在图2中，作者绘制了1L普拉塞替尼vs EDM 1L派姆单抗和1L普拉塞替尼vs EDM 1L派姆单抗化疗对比的偏倚曲线。绘制了一个混杂因素与生存和分配治疗相关的值范围，结果发现普拉塞替尼与派姆单抗比较的未混杂效应估计在风险比(RR)量表上等于1。在图2B中，对于普拉塞替尼和派姆单抗与化疗的比较，黑色曲线绘制在估计点0.37 (95% CI 0.21-0.67)。RR量表上的e值，1L普拉塞替尼与EDM 1L派姆单抗比较为3.31，与EDM 1L派姆单抗与化疗比较为3.37。在测量的协变量中，观察到年龄与结果OS的相关性最高，与暴露的相关性最高的是吸烟史。因此，与偏差图一致，这一结果对未测的混杂因素是稳健的。

敏感性分析-RWD性能较差的风险比鲁棒性QBA

比较1L普拉塞替尼和EDM 1L派姆单抗组，在转换阈值时，EDM 的OS曲线远高于KEYNOTE-42组(图3A)，后者的中位OS为16.7个月(95% CI 13.9-19.7)。未转化的真实EDM队列的中位OS为19.17个月(95% CI 10.22-NA)，IPTW调整后的HR为0.35 (95% CI 0.19-0.64)，在转化阈值时，中位OS为32.58个月(95% CI 17.38-NA)，IPTW调整后的HR为0.53 (95% CI 0.29-0.96)。比较1L普拉塞替尼与EDM 1L派姆单抗化疗队列，在转换阈值时，EDM OS曲线高于KEYNOTE-189(图3B)， KEYNOTE-189的中位OS为22个月(95% CI 19.5-25.2)。未转化EDM队列的中位OS为15.75个月(95% CI 12.46-31.36)，IPTW调整后的HR为0.37 (95% CI 0.21-0.65)，在转化阈值时，中位OS为25.20个月(95% CI 19.94-NA)，IPTW调整后的HR为0.56 (95% CI 0.32-0.99)。

三. 总结

本研究直接比较了pralsetinib与现实生活中其他一线治疗aNSCLC的OS、PFS和TTD结果。实现了两个目标，首先通过从RWD构建一个用于ARROW研究的合成控制实验来调查普拉塞替尼的有效性，其次展示多种定量偏差分析(QBA)方法的应用来量化一些潜在的偏倚来源，以评估结果估计的稳健性(图4)。

参考文献

1. Popat, S., et al., Addressing challenges with real-world synthetic control arms to demonstrate the comparative effectiveness of Pralsetinib in non-small cell lung cancer. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 3500.