诺奖黄金周将至,不例外,我们继续传统,展望今年的诺奖(文末有颁奖时间表)。
在20(链接)和21(链接)两年的诺奖预测中,小编都将无创产前诊断先驱、港中文医学院教授卢煜明(Dennis Yuk Ming Lo)列为热门人选。上月28日,素有诺奖指针之称的拉斯科医学奖——临床医学奖授予卢煜明教授(链接),为即将到来的诺奖打响前哨(想必老卢这几天是睡不好了)。
在小编眼中,老卢仍然是今年的诺奖人选(只要还没拿奖,每年都是)。相信关于无创产前诊断的报道在这几天会很多了。作为全网第一“卢吹”,小编这次换个角度,谈谈卢教授无创产前诊断的科研之路。以下内容,大部分由小编基于香港公开大学《公大講堂》栏目中卢煜明教授的近期演讲构成,原视频见文末。由于小编非领域内专业人士,整理中错漏难免,不代表卢煜明演讲内容。
先说句题外话,可能有网友好奇,卢的英文名看着似是而非,这是因为它是粤语发音的英文转写,其实严格说也不对,例如李嘉诚Li Ka Shing的ka并非嘉字的读音,我们不做深究。这里yuk(煜)是很经典的入声字,k不发音。
缘起牛津
卢煜明于1963年出生于香港。在牛津大学攻读博士学位。据卢自述,其对于无创产前诊断的原始想法产生于在这里求学之时(图2)。彼时,若想在产前得知胎儿在DNA水平上有无问题是一件很困难且有一定风险的事:需要做羊膜刺穿,伴有0.5%的流产风险。他想到,如可以直接从孕妇血浆内检测到胎儿DNA,不就可以规避了这一问题,且保证了检测准确?
这一想法当时看来是匪夷所思的,因为很难想象孕妇体内出现胎儿的细胞。卢煜明展开了大胆的求索。卢煜明由最简单的实验开始——如果假设成立(也就是胎儿有细胞流入母亲体内)那么最简单的可以被检测的情形应该是,如果胎儿是男婴,则可以抽取母亲血液从而在染色体水平检测到Y染色体。卢煜明借了一间实验室,采用对Y染色体亲合力强的一种染料对孕妇血液染色,果然发现了神奇的现象(图3):
图3(中)里面的黑点指示,孕妇血液里有Y染色体出现,由于孕妇的性染色体是XX,这直接表明该Y染色体来自于胎儿细胞,也就是说假设成立。
然而,接下来研究的进展并不如想象中顺利。卢煜明意识到,尽管在孕妇体内的而且确检测到了胎儿的DNA,但当时的检测技术并不稳定。比如说,如果只是停留在,对Y染色体的检测,那么,用卢的原话“如果个孕妇陀紧个系BB女(如果怀了个女娃)”,怎么办呢?这时候,老卢的奖学金用光了,这似乎意味着他将暂时和这个自己开创的刚刚崭露头角的新技术挥手作别。
事情突然有了转机。97年,老卢看到了有论文报道了癌细胞释放DNA到胞外的现象。他于是联想到,也许在孕妇体内检测到的胎儿的DNA释放在细胞外浮游?
这个大胆的想法迅速被其本人验证了。他采用了一种现在看来(其实当时看来也是)非常简陋的方式,用煮的办法处理血浆,然后拿几滴做测试。据卢自述,这是煮方便面带来的灵感(可见英国的饭菜确实难对国人的胃口,图5)。显然,之前这些DNA未被发现的原因在于,研究人员往往聚焦于细胞,而把实际上含有胎儿DNA的孕妇血浆倒掉。
发扬光大
也是在97年,卢煜明教授回到香港在香港中文大学(CUHK,图6)担任教职。
显然,老卢不满足于停留在对性别的产前辨别,而是要进一步推广该技术做产前先天性疾病的诊断中去。
一个很重要的先天性DNA缺陷疾病叫21三体综合征(图7),也称唐氏综合征。请注意,唐氏综合征非遗传病,其是由异常细胞分裂造成的基因障碍,导致细胞内的第21对染色体多了一条拷贝。对于唐氏综合征,用传统的检测方式有20%以上漏检几率,而用羊膜刺穿则有0.5%的流产率(相信当过父母的都知道)。
前面写了,当时卢的技术是针对孕妇血液中浮游的胎儿DNA,而唐氏综合征的检测需要对每个细胞内的第21对染色体进行点数。另一个问题是,孕妇体内的胎儿DNA量很小,不易得到。这样来看,尚需要新的技术。
老卢采取了single molecular (digital) testing(图8)的方法,从而将胎儿的DNA(下图黄色)与母亲DNA成功剥离。小编对此技术毫无了解,略过。
冤家路窄
卢教授的文章投稿到《美国科学院院刊》PNAS发表。另其惊讶的是,数周之后,在这本大名鼎鼎的学术起看上有一篇内容类似的文章见刊,通讯作者为斯坦福大学的Stephen Quake。而两篇文章投稿日期是同一天(图9)!
卢煜明后面改进了技术。08年的时候,他的文章再次在PNAS刊出。神奇的是,数周之后,PNAS又有相似的一篇文章见刊,还是Quake实验室(图10)!
那么Quake是何许人也?其实,关于这位老兄,在前文已经出现了。感兴趣的读者可以对照上图右,然后前往图4仔细找找看是图中的哪位。以下分割线。
————————————————————————
————————————————————————
————————————————————————
————————————————————————
————————————————————————
对了,就是在右下角绿色框框框起来侧对观众的物理系毕业生(图11)。
13年,卢煜明同Quake共同当选为美国科学院院士,世界真的太小了。三人当时又合影一张,和当年牛津博士毕业时候的站位一致,不过Quake这次找对了镜头(图12)。
11年时,按照卢煜明实验室的文章,该技术在实验中已达到99%的21三体综合征检测准确率(图13)。
推向市场
随着技术上日臻完善,卢煜明认为产业化的时机渐渐成熟。于是,老卢开始寻求同公司的合作及支持。
然而,老卢一开始却碰了壁,他们将无创产前检测技术授权于一家不识货的英国公司,不仅没有拿去搞市场化,反而后来将其退货给了老卢。老卢一气之下,又将该技术授权给了美国的公司Sequnom(图14)。
这一次,卢教授在商场又遇上了老对手——斯坦福大学的Quake,他们也在做同样的事情。这一次,涉及商业利益,两人在美国打起了了漫长的官司。
还好,最终的结果是大家都觉得耗不起,不如握手言和,达成庭外和解,两家公司均可使用该技术专利。该技术于11年正式推出(图15)。英文写作noninvasive prenatal testing (NIPT)。
该技术现在已在全球90多个国家或地区采用。在中国大陆,超过400万孕妇采用了这项技术做产前检测。
卢煜明后面的研究继续推广了这项技术,从对特定疾病的检测到绘制整个基因图谱,这些内容感兴趣的读者请参看卢近年的论文。有趣的是,卢自述其最初的想法是收到电影《哈利波特》的启发。此外,卢煜明的研究还在扩展技术的应用范围到癌细胞DNA的检测,并在很大程度上推动着相关领域的研究。
与此同时,卢煜明教授也积极地做着角色的转变,成立了自己的生物公司(雅士能)致力于相关技术的开发和应用(图16),在学术界内还是商业上都取得了骄人的成绩。
技术以外
耀眼成绩之外,我们也应注意到伴随而来的困惑和争议。如果检测结果显示胎儿有某些先天疾病,父母可以采取哪些措施呢?这些胎儿DNA信息的获取和使用,又应该受到怎样的约束?这些是很重要也很复杂的问题,牵涉法律、伦理、宗教等很多非科学因素,远超本文范围,但值得深思。
随着美国今年有关反堕胎的一系列争议事件,社会层面风向似乎朝着对于无创产前检测技术不利的一面进行。不知道今年的拉斯克奖是不是美国科学界不同的见解的写照呢。
花落谁家
今年的诺奖花落谁家,请锁定一下时间(北京时间)。
生理学医学奖10.3 17:30
物理学奖 10.5 17:45
化学奖 10.4 17:45
文学奖 10.6 19:00(不知道为啥迟比其他的两个小时)
和平奖 10.7 17:00
经济学奖 10.10 17:45
备注
1.本文属于科学史科普文章,若想了解无创产前检测技术及其应用请读者咨询相关人士。
2.OUHK -《公大講堂》無創性產前診斷:從夢想到現實(盧煜明教授)【粤语】