生存分析一直是癌症研究的经典方向，小编今天和大家分享一篇2022年12月发表在Nature Genetics（IF: 41.307）杂志上关于卵巢癌生存分析的文章。研究使用多组学数据根据生存时间对卵巢癌进行了分型，并对长生存期患者的基因组及免疫微环境进行了刻画。

The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer

长生存期的高级别浆液性卵巢癌患者的基因组和免疫景观

一．研究背景

晚期高级别浆液性卵巢癌（HGSC）患者的5年生存率仅为41%，不过有15%的HGSC患者能够存活10年以上。而对于这些具有异常长生存期的HGSC患者的临床、免疫和分子生物标志物的研究目前仍然缺乏。

二．文章摘要

研究对60例诊断后生存时间超过10年的晚期HGSC患者的基因组特征及免疫景观进行了分析。研究首先对肿瘤样本进行了全基因组、转录组和甲基化组测序，接着将这些数据与66例短生存期或中生存期的患者进行比较，结果发现长生存期患者中与DNA修复相关的基因发生多种变异，且新抗原负荷增加。此外，根据基因组和免疫细胞特征，研究将患者划分为三个具有明显不同的BRCA1变异的亚组。最终研究发现基因变异、肿瘤细胞表型和不同的免疫应答共同贡献于HGSC患者生存期的延长。

三．文章的主要内容及结果

1. 长生存期患者存在普遍的DNA修复通路改变

研究首先对患者的全基因组测序（WGS）及RNA测序数据进行了分析。研究纳入了来自澳大利亚和美国卵巢癌生物信息库（Australian and United States ovarian cancer biobanks）的60名长生存期患者（全局生存（OS）时间>10年），并将这些患者与34名短生存期患者（OS<2年）和32名中生存期患者（OS≥2且<10年）的患者进行比较分析。研究发现长生存期患者和中生存期患者的种系和体细胞同源重组改变频率相似，并高于短生存期患者（图1a）。研究也观察到CCNE1基因扩增与BRCA1和BRCA2变异在很大程度上相互排斥（图1b），且在短生存期患者中更为普遍（图1a）。研究也发现多个涉及染色体稳定和DNA修复的基因同时发生突变（图1b），且与中生存期和短生存期患者相比，长生存期患者中DNA修复基因改变的比例更高（图1c）。此外，肿瘤中出现3个或3个以上DNA修复基因改变的患者的OS较出现2个、1个或无DNA修复基因改变患者的生存期更长（图1d）。

2. 长生存期患者的疾病复发

这一部分研究对长生存期患者中发生复发的病例进行了研究。研究对4名具有长生存期的复发患者样本进行了分析（图2a），结果发现所有患者的肿瘤特异性的体细胞改变与原发肿瘤一致（图2b,c）。此外，尽管在原发肿瘤中发现了大量的RB1缺失，不过复发样本则缺乏这种缺失，且复发患者对化疗应答的持续时间也相对较短（图2c,d）。作者认为RB1和BRCA1突变的发生与良好的临床结局相关。

3. 不同生存亚组的突变特征分析

在这一部分作者对不同生存亚组的基因组变异模式进行了研究。研究首先对碱基替换特征、插入或缺失特征和卵巢特异性重排特征等全基因组突变特征的贡献进行了评估。接着研究基于最显著的27个特征对原发肿瘤样本进行了无监督聚类，并将样本分为7个具有不同分子表型的组（SIG.1-7;图3）。研究观察到SIG.1, SIG.4, SIG.6和SIG.7与较长的生存期相关。研究也观察到SIG.5 、SIG.6 和SIG.7具有BRCA1变异的特征。此外，与SIG.5和SIG.7相比，SIG.6中BRCA1型缺失频率更高，而SIG.6中对BRCA1型和BRCA2型HRD评分的分析（图3）也证实了这一点。此外，作者对126个原发肿瘤中前1%的高变异CpG位点进行了一致性聚类。结果研究发现与突变特征相比，差异DNA甲基化模式的差别较小，且5个不同的甲基化亚群与无进展生存及全局生存的相关性也不显著。此外，甲基化亚群间最显著的基因组差异是BRCA1状态改变。

4. 肿瘤突变负荷与免疫转录模式

这一部分作者对异常生存组中的肿瘤突变负荷与免疫应答进行了研究。作者首先观察到生存组中突变负荷是免疫应答的主要驱动因素（图4）。此外，与短生存期患者和中生存期患者相比，长生存期患者具有更高的肿瘤突变负荷，且预测的新抗原数目也最高（图4e）。此外，研究也观察到与短生存期患者相比，中生存期和长生存期患者的肿瘤都有更多的结构变异（图4e）。研究也观察到与突变数量和结构变异数量相比，肿瘤新抗原数目与更好的生存率相关（图4 f）。接下来，作者使用评估的免疫细胞丰度对原发肿瘤样本进行无监督聚类，识别了与不同生存结局相关的5个免疫亚组（IMM.1 - 5;图5）。作者观察到IMM.3组具有最长的DFS和OS，而IMM.1患者的OS则第二长。研究也观察到IMM.1和IMM.3组具有更高的肿瘤基因组新抗原负荷。相比之下，IMM.2组具有最低的新抗原负荷及最短的OS。此外，研究发现SIG.6和SIG.7中主要包含免疫组IMM.1，而SIG.5肿瘤中免疫组最少（图6a）。

5. 长生存期的预测

在文章的最后一部分，作者对与长生存期有关的特征进行了分析。研究发现DNA修复基因的数量、激活CD4⁺记忆T细胞、 BRCA2-type HRD、PCNA表达、浆细胞、新抗原数目及残余疾病中这7个特征与OS相关（图6b）。接着作者进行多因素分析发现HRD类型、PCNA表达、浆细胞和残留疾病与OS显著相关。

到这里这篇文章的主要内容就介绍完了，文章结合多组学数据从患者生存时间入手，对生存期异常的HGSC的基因组及免疫特征进行了全面刻画。文章逻辑清晰，方法简洁，有理有据，是一篇十分值得小伙伴参考学习的癌症生存分析的文章。