在我们人体之中,正常细胞在致癌因素例如化学因素(苯并芘、黄曲霉素等)、物理因素(放射线、紫外线等)、病毒因素(EB病毒、HPV病毒等)的作用下会形成肿瘤细胞,肿瘤细胞不断发生基因突变,逃脱免疫系统的监视,从量变到质变,从而形成了肿瘤。
大部分的癌细胞可被人体免疫系统发现。免疫系统由不同的细胞系组成,这些细胞系分布在全身的初级和次级淋巴器官和组织中,并通过外周血和淋巴系统转运。这些细胞系中的细胞可以对环境变化产生主要反应,引发了细胞内回路和细胞间相互作用的复杂网络,导致了细胞内和细胞之间的短暂反应,更持久的分化选择,以及对其驻留组织的灵活适应。
面对病原菌的入侵,人体有三大防线。第一道防线由皮肤、黏膜及其分泌物构成,第二道防线由吞噬细胞、粒细胞等构成,第三道防线由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。前两道防线由于人人生下来就有,对多种病原菌都有作用,不针对某种特定的病原菌,因此被称为非特异性免疫,又称先天性免疫或固有免疫。第三道防线是人体在出生之后才建立起来的后天防御功能,具有对某种病原体的专一性,因此称为特异性免疫,又称后天性免疫、获得性免疫及适应性免疫。
这个庞大的细胞和组织网络一直在寻找入侵者,一旦发现敌人,复杂的攻击就开始了。免疫系统遍布全身,涉及许多类型的细胞、器官、蛋白质和组织。最重要的是,它能将我们的组织与外来组织区分开来。死亡和有缺陷的细胞也会被免疫系统识别并清除。如果免疫系统遇到病原体,例如细菌、病毒或寄生虫,它就会产生所谓的免疫反应。稍后,我们将解释它们是如何工作的,但首先,我们将介绍免疫系统中的一些主要角色。
每种淋巴组织和非淋巴组织都是由多种免疫和非免疫类型细胞组成的多细胞生态系统,这些细胞共同维护和保护组织的功能、完整性和稳态。因此,免疫就涉及到先天和后天性免疫细胞与其他的细胞相互作用,并在组织中形成动态的细胞群落。
免疫细胞也被称为白细胞。它们在体内的血管和淋巴管中循环。白细胞一直在巡逻,寻找病原体。当它们找到目标时,就会开始繁殖,并向其他类型的细胞发出同样的信号。我们的白细胞储存在身体的不同部位,这些部位被称为淋巴器官。包括:
(1)胸腺——位于肺和颈部之间的腺体。
(2)脾脏——过滤血液的器官,位于腹部左上方。
(3)骨髓——位于骨骼的中心,能产生红细胞。
(4)淋巴结——遍布全身的小腺体,由淋巴管连接。
白细胞主要分为两种:
其中吞噬细胞包围并吸收病原体,并将其分解,有效地吞噬掉它们。类型包括:
(1)中性粒细胞: 这是最常见的吞噬细胞类型,倾向于攻击细菌。
(2)单核细胞: 最大的类型,有多种作用。
(3)巨噬细胞: 巡视病原体,清除死亡和垂死的细胞。
(4)肥大细胞:有很多功能,包括帮助愈合伤口和抵御病原体。
淋巴细胞帮助身体记住之前的入侵者,并在它们再次攻击时识别它们。淋巴细胞起源于骨髓。一些留在骨髓中并发展成B淋巴细胞(B细胞),另一些则前往胸腺并成为T淋巴细胞(T细胞)。这两种细胞类型有不同的作用
(1)B淋巴细胞产生抗体,帮助提醒T淋巴细胞。
(2)T淋巴细胞——它们破坏体内受损的细胞,并帮助提醒其他白细胞。
免疫系统需要能够区分本体和非本体。它通过检测所有细胞表面的蛋白质来做到这一点。可以忽略自身的蛋白质而发现外来蛋白质。抗原是任何能引发免疫反应的物质。在许多情况下,抗原是细菌、真菌、病毒、毒素或异物。但它也可能是我们自己的一个细胞出现故障或死亡,例如癌细胞。一系列的免疫系统一起工作,把抗原识别为入侵者。
(1)B淋巴细胞的作用
一旦B淋巴细胞发现抗原,它们就开始分泌抗体(抗原是“抗体发生器”的简称)。抗体是一种能锁定特定抗原的特殊蛋白质。每个B细胞产生一种特定的抗体。例如,一个可能产生对抗肺炎细菌的抗体,另一个可能识别普通感冒病毒。抗体是被称为免疫球蛋白的化学物质大家庭的一部分,在免疫反应中发挥着多种作用:
免疫球蛋白G (IgG)-标记微生物,使其他细胞能够识别并对付它们。
免疫球蛋白M(IgM) -是杀死细菌的专家。
免疫球蛋白A(IgA) -聚集在液体中,如眼泪和唾液,在那里它保护进入身体的通道。
免疫球蛋白E(IgE) -可以防止寄生虫,也是过敏的罪魁祸首。
免疫球蛋白D(IgD) -与B淋巴细胞结合,帮助它们启动免疫反应。
抗体会锁定抗原,但不会杀死抗原,只会标记死亡。杀伤是其他细胞的工作,如吞噬细胞。
(2)T淋巴细胞的作用
T淋巴细胞有不同的类型:
辅助性T细胞(Th细胞)——它们协调免疫反应。一些与其他细胞交流,一些刺激B细胞产生更多的抗体。其他的则吸引更多的T细胞或吞噬细胞。
杀手T细胞(细胞毒性T淋巴细胞),顾名思义,这些T细胞攻击其他细胞。它们对于对抗病毒特别有用。它们的工作原理是识别受感染细胞外部的小部分病毒,并摧毁受感染细胞。
每个人的免疫系统都是不同的,但一般来说,成年期免疫系统会变得更强,因为这个时候我们接触了更多的病原体,产生了更多的免疫力。
这就是为什么青少年和成年人比儿童更少生病的原因。一旦产生了抗体,一个副本就会留在体内,这样,如果相同的抗原再次出现,就可以更快地处理它。
这就是为什么有些疾病,比如水痘,你只会感染一次,因为人体储存了水痘抗体,准备在下次水痘来袭时销毁它。这叫做免疫力。
人类总结有三种类型的免疫,分别是先天免疫、适应性免疫和被动免疫,还包括后天获得的一些免疫能力:
(1)先天免疫:
我们生来就对入侵者有一定程度的免疫力。与许多动物的免疫系统类似,人类的免疫系统从第一天起就会攻击外来入侵物。这种先天免疫包括我们身体的外部屏障-抵御病原体的第一道防线,比如皮肤和咽喉和肠道的粘膜。然而这种反应更为普遍和非特异性。如果病原体设法避开先天免疫系统,那么适应性或获得性免疫就会启动。
(2)后天免疫(获得性免疫)
这种抵御病原体的能力在我们的一生中不断发展。当我们接触到疾病或接种疫苗时,我们建立了一个针对不同病原体的抗体库。这有时被称为免疫记忆,因为我们的免疫系统记得以前的敌人。
(3)被动免疫
这种类型的免疫力是“借来的”,但它不会无限期地持续下去。例如,婴儿在出生前通过胎盘和出生后通过母乳接受来自母亲的抗体。这种被动免疫保护婴儿在生命的早期免受某些感染。
(4)免疫接种
免疫将抗原或弱化的病原体引入人体内,使人不会生病,但仍然产生抗体。因为身体保存了抗体的副本,如果这种威胁在以后的生活中再次出现,它就会受到保护。例如我们接种的疫苗。
因为免疫系统非常复杂,有许多潜在的方法中可能出错。免疫障碍的类型分为三类:
(1)免疫功能缺陷
当免疫系统的一个或多个部分不起作用时,就会出现这些症状。免疫缺陷可以通过多种方式引起,包括年龄、肥胖和酗酒。在发展中国家,营养不良是一个常见的原因。艾滋病是后天免疫缺陷的一个例子。
在某些情况下,免疫缺陷可遗传,例如,在慢性肉芽肿疾病中的吞噬细胞不能正常工作。
(2)自身免疫疾病
在自身免疫条件下,免疫系统错误地瞄准健康细胞,而不是外来病原体或有缺陷的细胞。在这种情况下,他们无法区分自我和非自我。
自身免疫性疾病包括乳糜泻、1型糖尿病、类风湿关节炎和格雷夫斯病等。
(3)过敏反应
由于过敏,免疫系统会过度反应,损害健康组织。例如过敏性休克,身体对过敏原的反应过于强烈,可能会危及生命。
免疫细胞是由骨髓中的造血干细胞分化发育而来的,造血干细胞分化为多能干细胞,多能干细胞又分化为淋巴样干细胞和骨髓样干细胞。之后这些干细胞在不同组织器官中发育成不同的免疫细胞,在骨髓中发育成B细胞和NK细胞,在胸腺中发育成T细胞等。
免疫细胞有很多种类,不同的免疫细胞在免疫应答过程中发挥不同的功能,它们都属于白细胞。
1.中性粒细胞
中性粒细胞是人体中数量最多的免疫细胞,占据总免疫细胞数量的60-70%。它可以检测并吞噬病原体,并在细胞内部分泌多种酶来杀死并分解病原体。它可以在人体血液中自由移动并进入一些其他细胞没有办法进入的组织,因此中性粒细胞可以第一时间对感染或炎症作出反应。
嗜酸性粒细胞占据白细胞数量的2-3%。嗜酸性粒细胞主要负责对抗多细胞寄生虫和一些细菌感染。它同时也会引起身体组织的破坏和炎症反应,例如哮喘症等。
3.嗜碱性粒细胞
嗜碱性粒细胞是一种最少见的白细胞,只拥有0.5-1%的比例。同嗜酸性粒细胞一样,嗜碱性粒细胞也对抵抗多细胞寄生虫起重要作用。同时,其也会引起很多过敏反应。
4.肥大细胞
肥大细胞是一种存在于结缔组织和黏膜中(例如消化道和呼吸道)的免疫细胞,它通常与伤口愈合和微生物抵抗有关。肥大细胞中含有的组胺可以使血管扩张,这通常与炎症反应有关。肥大细胞可以募集中性粒细胞和巨噬细胞,将特异性免疫和非特异性免疫有效地联系起来共同抵御病原体。
5.单核巨噬细胞
单核-巨噬细胞是机体重要的免疫细胞,具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。单核-巨噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞、以及组织内的巨噬细胞(Mφ)。Mφ来源于血液中的单核细胞,而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。
6.树突状细胞
树突状细胞位于那些需要与外界接触的组织中,例如皮肤,消化道和呼吸道内腔。树突状细胞是一种抗原呈递细胞。抗原呈递细胞检测到身体中的病原体并将病原体表面的抗原呈递给淋巴细胞。树突状细胞会分泌一种叫做白细胞介素-1的化学物质,其在机体的抗病毒反应中起关键性作用。
7.自然杀伤细胞(NK细胞)
自然杀伤细胞(NK细胞)并不会对入侵的病原体起直接作用,它的主要功能是摧毁身体内部产生问题的细胞,例如肿瘤细胞或者被病毒侵袭的细胞。
8.特异性免疫细胞
成熟的B细胞经外周血迁出,进入脾脏、淋巴结,主要分布于脾小结、脾索及淋巴小结、淋巴索及消化道粘膜下的淋巴小结中,受抗原刺激后,分化增殖为浆细胞,合成抗体,发挥体液免疫的功能。
9.T细胞
T细胞作为白细胞的一种,它们在人体的骨髓中出生,并在胸腺激素的诱导下分化成熟,成为具有免疫活性的T细胞。T细胞在外周血中约占淋巴细胞总数的65%-75%,在胸导管内高达95%以上。T细胞有两种作用形式,一种是与靶细胞特异性结合,破坏靶细胞膜,直接杀伤靶细胞;另一种是释放淋巴因子,最终使免疫效应扩大和增强。这两种都属于细胞免疫。
在癌症初期时,肿瘤细胞想尽办法躲避欺骗免疫细胞,防止被免疫细胞清除。癌细胞会模仿成正常细胞,分泌一些因子欺骗免疫细胞对它的检查。虽然癌细胞想办法躲避免疫细胞,但只要我们的免疫细胞功能正常,它会识破癌细胞的伪装,然后把癌细胞统统杀死。但我们某些人的免疫细胞出现缺陷,不能发现和杀死癌细胞,这让癌细胞可以安心的在体内扎下跟,逐渐成为一个可以被影像学发现的实体瘤。
经过5-10年的生长,癌细胞达到了一定数量,这时候它们隐藏不住了,癌细胞会形成实体瘤与免疫细胞对抗。
癌细胞和免疫对抗的手段之一就是形成实体瘤,然后利用实体瘤形成一道防线,这道防线可以限制免疫细胞进入,并分泌一些因子,干扰免疫细胞。癌细胞采取这个办法,用损失少量癌细胞的方法来抵御免疫细胞的几个,为癌细胞争取时间。发展壮大到不能局限于局部的身体组织,并通过扩散增生达到巨大的细胞量。
癌细胞在形成实体瘤与免疫细胞对抗的时候,还会有另一部分癌细胞发生转移,到人体的其他部位增殖,这就是我们所说是癌症转移。因为癌症的细胞数量达到一定程度后,会对免疫细胞进行反扑。
目前的医疗技术,如果癌症不发生转移,是很容易治疗的,困难在于癌症的转移让人防不胜防。
当癌细胞通过转移达到一定数量的时候,它就会对免疫细胞发动进攻。癌细胞会分泌许多因子来破坏免疫细胞的功能,同时通过破坏人的各个生理系统来影响免疫细胞的功能,比如破坏骨髓、淋巴细胞组织生产免疫细胞的能力来影响免疫功能。癌细胞发动的这场对免疫细胞的全方位进攻,直到人体的免疫细胞崩溃。
晚期癌症病人经常会表现为免疫力低下就是癌细胞在破坏免疫细胞所致,许多晚期癌症患者往往就是因为免疫力低下死于感染的。
癌症免疫疗法(cancer immunotherapy或immuno-oncology)是一类通过激活免疫系统来治疗癌症的方法。此类疗法采用了癌症免疫学(Cancer immunology)研究的成果,这是肿瘤学中一个快速发展的研究方向。
肿瘤细胞表面有能被免疫系统识别的肿瘤抗原,而这正是癌症免疫的基础。这些抗原一般为蛋白质或高分子(如碳水化合物)。免疫疗法可分为主动免疫、被动免疫与联合免疫。主动免疫疗法直接诱导自体免疫系统,使其能够识别肿瘤抗原,进而攻击肿瘤细胞。而被动免疫疗法则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用,其中会用到单克隆抗体(简称单抗)、淋巴细胞、细胞因子等。
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法通过改造T细胞以使其能更有效地识别并杀伤肿瘤细胞。从患者体内采集T细胞后,在其中加上能够识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体(英语:Chimeric antigen receptor)(CAR),再将融合后的CAR-T细胞输回患者体内以攻击肿瘤。
研究人员充分全面的介绍了各种免疫细胞和免疫相关的代谢,以及在癌症治疗中的免疫治疗,那么在肿瘤中是否存在一些其他方法可以帮助肿瘤从人体的免疫功能下逃逸呢?
今天研究人员要介绍的是一篇今年4月1日最新发表在《Nature》上的重要发现,这篇文章讲述了实体肿瘤进化出了多种逃逸和抵抗免疫系统杀伤的方法,揭示了实体瘤的一个意想不到的新伎俩——诱骗免疫系统的重要组成部分,来抵御免疫系统的攻击。小编接下来会详细介绍这篇文章的内容。
该研究发现,在实体瘤中大量存在一类特殊的调节性 T 细胞(Treg),而它们没有在炎症组织和血液类肿瘤中存在,这些特殊的 Treg 细胞的显著特征是表达 IL-1R1 和 ICOS 两种受体蛋白,它们保护了实体瘤免受免疫系统攻击。
这一发现有助于解释为什么 CAR-T 细胞疗法对血液类癌症效果很好,而对实体瘤往往不尽如人意。这一发现也为提高 CAR-T 对实体瘤的疗效指明了道路。
1.文章概述
在炎症组织中,与非恶性组织相比,揭示肿瘤丰富的免疫反应——抗原提呈细胞(APC)和T细胞亚群的细胞分析——识别肿瘤富集串扰——体外刺激后肿瘤富集免疫细胞的功能应答。
2.识别炎性非恶性周围组织(OM)与头颈癌(HNSCC)相似的免疫表型
图B,外周血CD8+ T细胞CD69和CD103的代表图和定量(蓝色),OM(橙色)和HNSCC(红色)。图C, CD8+ T细胞PD-1表达的代表性图和定量。
图D,热图显示了CD8+ T细胞(上)和CD4+辅助T细胞(下不含CD25+ CD127 Treg细胞)中所有指示分子在外周血、OM和HNSCC中的表达模式。
图E,抗原提呈细胞(APC)群体的定量。
图F, CD206、CD163和CX3CR1在CD14+细胞上的代表性直方图和定量。
图G, CD1c+ cDC2s和cDC3s(上)和CD14+细胞(下)中所有指示分子表达模式的热图。所有汇总图均用平均s.d.表示(对于T细胞数据,OM为12,HNSCC为13,APC数据,OM和HNSCC为16)。统计分析采用单因素方差分析和Tukey多重比较检验。
研究结果表明,具有组织驻留记忆表型的细胞毒性CD8+ T细胞可能是肿瘤进展的主要预测因子。组织驻留标记CD69和CD103在OM和HNSCC组织中的表达模式非常相似(图1b)。PD-1是耗尽T细胞的生物标志物,在OM和HNSCC组织样本中,约50%的总CD8+ T细胞表达PD-1(图1c)。对于大多数标记对CD4 +和CD8 + T细胞在组织(图1d)。
接下来,研究人员量化了肿瘤微环境中APCs的子集:CD14+单核/巨噬细胞样细胞,CD11c+ CD141+交叉呈递1型经典树突状细胞(cDC1s), CD11c+ CD1c+ CD163 cDC2s, CD11c+ CD1c+ CD163+ DC3s和CD16+的单核细胞(图1e)。在OM和HNSCC组织中,CD14+细胞的相对丰度和总CD14 CD3 CD19(以下简称Lin) HLADR+细胞的数量无法区分,而在HNSCC27中,CD141+ cdc1的频率略有下降(图1e)。
OM和HNSCC组织中均存在cdc2、DC3s和CD16+细胞,频率相近(图1e)。值得注意的是,研究人员在不同组织的CD14+细胞上观察到甘露糖受体CD206(通常用作交替激活M2巨噬细胞的标记)的相似表达模式(图1f),这表明M2样表型不是肿瘤微环境的特定标志。所有生物标志物的比较表明,组织浸润APC亚群在OM和HNSCC组织中表型相对相似。
3.OM和HNSCC免疫浸润的综合scRNA-seq分析
图A,经过质量过滤整合后合并的scRNA-seq数据的UMAP
图B, APC群体经过子集和重新聚类后的UMAP图,由聚类着色。
图C,每个APC集群中的关键差异基因(DEGs)。
图D,缩放点图,显示合并OM和HNSCC数据(不包括血液)的APC集群的转录本表达。
图E,每个APC簇中HNSCC和OM来源细胞之间的DEGs数量由MAST确定。
图F,小提琴图显示单核细胞集群(左)和mregDC集群(右)的选定转录本的表达。
图G,小提琴图显示了DC3集群(左)和cDC1集群(右)的选定转录本的表达。
来自OM和HNSCC的细胞大多聚集在一起,但与外周血分离(图2a),这与研究人员在流式细胞术数据中发现的表型重叠一致。接下来,将APC重新聚类,并将这些群体映射到已建立的谱系中(图2b)。发现了一个主要在HNSCC组织中表达hla - dr的肥大细胞群体,其特征基因为CLU(编码肥大细胞羧肽酶a)和GATA2(图2c)。根据流式细胞术数据,HNSCC组织中cDC1s减少,而其他APC亚群在所有供体的两个组织中出现类似分布,包括高水平表达CCR7、CCL19和CSF2RA的人群(图2c),类似于成熟的树突状细胞,富含免疫调节分子。分析了大量关键调控基因的转录,趋化因子和细胞因子在所有APC子集从OM和HNSCC(图2d),注意到共享模块单核细胞的趋化因子记录发现,cDC2和DC3集群。CXCL8和CXCL16在所有子集中均检测到表达,但程度不同。
为了确定这些APC簇的转录活性在HNSCC中相对于炎症OM是否发生了改变,研究人员使用基于模型的单细胞转录组(MAST)分析,确定了每个簇中的差异表达基因(DEGs)。MAST显示,与OM相比,HNSCC的DC3和cDC1转录组显著改变(即150250个基因),而其余APC集群显示更多的一致性(图2e)。人工选择的基因要么在组织间共享,要么在HNSCC中富集,如图2f, g所示,热图如图4d, e所示。这一比较强调了HNSCC组织中转录特征的改变主要在cDC1和DC3亚群中检测,包括基因编码细胞因子(TGFB1和IL18BP)和共同受体(ICOSLG)的差异表达。
4.NicheNet分析预测肿瘤富集的APC-T细胞串扰。
图A,对图2所示的scRNA-seq数据应用NicheNet工作流:
1.sc-RNAseq数据,APC仅包括HNSCC, T细胞仅包括OM+HNSCC 2.明确输入细胞簇:配体在每个APC细胞簇中表达≥5%(不含pDCs和肥大细胞) 3.明确接收细胞群:分别运行CD4+非Treg细胞,CD8+ T细胞,CD4+ Treg细胞 4.测定每个T细胞群的DEGs (HNSCC vs OM) 5.NicheNet根据基因表达来预测配体靶活性 6.在额外的实验中进行验证
图B,Circos图显示了NicheNet识别的顶级配体受体对。连接的透明性表示交互强度。
图C,IL1R1表面蛋白表达的代表性图和定量(n = 19)。
图D,显示ICOS、IL-18R1和趋化因子受体CXCR6在指定T细胞亚群上的表达。
图E,代表图(上)和平均荧光强度(底部):FOXP3和CTLA4 T细胞。
图F,UMAP图中Treg细胞分类的血液和肿瘤与头颈部鳞状细胞癌。
为了更好地理解研究人员所观察到的免疫改变的相关性,研究人员使用NicheNet研究了T细胞和APCs之间潜在的肿瘤特异性交叉对话(工作流程见图3a)。研究人员将scRNA-seq衍生的APC集群(不包括浆细胞样树突状细胞(pDCs)和肥大细胞)作为发送群体,CD4+传统T细胞、CD8+ T细胞和CD4+ Treg集群作为单独的接收群体。对于每个T细胞亚群,研究人员将分析重点放在前20对配体受体上(图3b)。在肿瘤微环境中,T细胞亚群共享几个信号轴(例如配体CD80、CD274和PDCD1LG2,以及细胞因子TGFβ1和IL-15)。NicheNet预测了HNSCC中APCs和Treg细胞之间几种富集的配体受体相互作用。值得注意的是,当研究人员评估哪些APC群体表达了这些配体的转录本时,一些在OM和HNSCC的多个子集中都发现了,而ICOSLG只在HNSCC的CDC1中发现。
由于研究人员的流式细胞术和scRNA-seq方法都显示了HNSCC中Treg的变化,研究人员进一步探索了预测的Treg APC相互作用。研究人员首先测试了NicheNet预测的受体是否以蛋白质的形式存在,发现IL1R1在肿瘤浸润的Treg细胞中特异表达,而在肿瘤浸润的CD4+ T细胞或CD8+ T细胞中不表达,外周血中的T细胞也不表达(图3c)。最后,IL1R1+和IL1R1瘤内Treg细胞均表达FOXP3,而CTLA4的表达仅在IL1R1+部分显著升高(图3e)。接下来,研究人员讨论了瘤内apc是否具有表达IL-1的能力。
体外培养后,大多数hnsc来源的CD14+细胞和一些泛cDCs表达IL-1β和IL-1α蛋白。总之,这些数据表明,肿瘤内IL-1可能用于IL1R1+ Treg细胞,但也提出了IL1R1+ Treg群体的生物学和临床相关性的问题。肿瘤内的IL1R1 +和IL1R1 Treg细胞肿瘤(n = 3)形成单独的集群(图3 f),不同于血液中的Treg细胞。超过50个转录本在IL1R1+集群中选择性富集,包括TNFRSF18(编码GITR)和TNFRSF9(编码4-1BB),这被认为是泛癌Treg靶蛋白(图3f)。总之,这些数据表明IL1R1+ Treg细胞代表了肿瘤内Treg细胞在转录上的不同群体。
5.特殊的 Treg 细胞保护肿瘤细胞免受其他 T 细胞的攻击
图A,在体外抑制IL1R1 Treg细胞(浅红色)和IL1R1+ Treg细胞(暗红色)的条件下,图衍生的CD8+ T应答细胞增殖(n = 6)。
图B,从外周血中分离的Treg细胞(左,n = 3)、IL1R1 Treg细胞(中,n = 4)和HNSCC的IL1R1+ Treg细胞(右,n = 5)在抗cd3 /CD28/CD2珠体外培养后的表达。
图E,代表性图和定量(n = 9)显示,HNSCC中所有CD45+的细胞中,几乎所有ICOS+ IL1R1+的细胞都是Treg细胞。
图F,量化 ICOS+ IL1R1+细胞在外周血(n = 7), OM (n = 6)和HNSCC样本(n = 8)。
研究团队认为,肿瘤内的这些高表达 IL-1R1 和 ICOS 受体蛋白的 Treg 细胞被癌细胞诱骗,它们环绕在癌细胞周围帮助癌细胞抵御免疫系统攻击。
这些特殊的 Treg 细胞聚集在肿瘤微环境中,而这些 Treg 细胞表达了两种特殊的受体蛋白,因此很容易被发现,理论上也很容易进行药物靶向。
如果开发出药物只抑制这类特殊的 Treg 细胞,而不损伤普通的 Treg 细胞,就能让发挥抗癌作用的 T 细胞继续攻击癌细胞,普通 Treg 细胞继续发挥防止炎症损伤健康组织的作用。从而让免疫系统更好地攻击实体瘤。
研究团队表示,他们接下来希望开发出一种双特异性抗体,同时靶向 IL-1R1 和 ICOS,从而抑制实体瘤微环境中的这些被“诱骗”的 Treg 细胞,同时又不影响普通 Treg 细胞,这为针对实体瘤的免疫治疗开辟了新的方向。
Mair, F., Erickson, J.R., Frutoso, M. et al. Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation. Nature 605, 728–735 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04718-w
肿瘤免疫是一个极为复杂的体系,包括一系列活化和抑制信号通路,随着对这些通路的研究逐渐深入,已经发现越来越多潜在有治疗作用的靶点。相关药物的有效性和安全性,包括应用靶向作用于免疫过程中不同环节的药物联合治疗的潜在获益还有待在更多临床研究中进一步明确。与当今国际上日益强调的“精准医学”原则相符的是,未来癌症患者的免疫肿瘤治疗也应强调“精准免疫学”,即确定每例患者肿瘤免疫过程中的缺陷,予以最精确的免疫治疗,将有望改善所有癌症患者的预后。但采用何种生物标志物精准选择靶向治疗人群仍是免疫治疗临床应用中有待解决的问题,需要在更大范围的临床研究中进一步探索。