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AD生信研究现状之思路总结
年龄是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）发病的主要危险因素，而家族史和遗传危险因素是第二突出的作用。在遗传上，AD病理是一种复杂和异质性的疾病，伴随一系列的遗传效应，它们包括导致家族性AD的完全或高度渗透性突变（AD风险基因APP、PSEN1和PSEN2）和对散发性AD风险影响最大的常见APOEε4等位基因，以及对全基因组关联研究（GWAS）中确定的风险影响相对较小的变体。GWAS显示了许多在适应性和先天免疫系统中发挥潜在作用的基因，其中CD33是第一个在基于家族的GWAS中被证明与AD相关的基因，随后被识别出的重要AD相关基因包括TREM2、INPP5D、CLU、CR1、SPI1、ABCA7、EPHA1和MS4A簇，并且这些基因与免疫系统相关。
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神经免疫相互作用的研究进一步引入了AD的病因学和神经致病过程的异质性，已日益成为神经退行性疾病研究的主要焦点。大脑和外周免疫系统之间的串扰通过三种可能的途径发生：
1.血脑屏障——提供了大脑和循环之间的界面，新出现的研究表明AD患者的血脑屏障破裂和功能障碍；
2.脉络膜丛（CP）——提供了一个连接血液和脑脊液之间的界面，并可作为骨髓源性免疫细胞进入大脑的通道；
3.脑膜——一种免疫-血-脑界面，允许免疫细胞绕过血脑屏障，通过特殊的颅骨骨髓通道进入大脑。
新的研究表明，在衰老和AD进展的过程中，所有这些大脑界面都经历了结构和/或生物学的变化，可以作为将外周免疫细胞进入大脑的通道（图1）。免疫分析的研究表明，AD中的小胶质细胞和外周免疫细胞存在异质性，包括髓系细胞、T细胞和B细胞。最近的研究也已经开始阐明外周免疫细胞在大脑健康和神经退行性疾病中的作用。此外，与免疫系统相关的基因在GWAS中越来越多地与AD风险相关，例如IGHG1。
在稳态条件下，小胶质细胞具有主要的保护作用，包括吞噬和降解aβ、分泌抗炎细胞因子和神经网络重塑。然而，过量的β-淀粉样蛋白沉积和神经元细胞死亡可触发小胶质细胞的强烈促神经炎症激活，导致促炎细胞因子和补体的释放。神经病理学、促炎性胶质细胞活化和过度神经变性的恶性循环随之而来（图1）。这种病理循环影响血脑屏障的完整性和淋巴引流，从而导致脑实质和边界区的免疫细胞浸润（例如T细胞）、免疫细胞活化、抗原积累和TCR克隆扩增。因此，在这种神经免疫轴模型中，免疫病理改变可以作为设计和开发AD疾病治疗的基础。
图1：AD神经病理学中的神经免疫相互作用
然而，探索外周免疫细胞在人类大脑中疾病修饰作用的研究仍处于相对初期阶段。鉴于最近关于外周免疫系统在AD发病机制中的作用，未来的研究显然需要充分了解外周免疫细胞相关遗传学和脑渗入对大脑健康和神经退行性疾病的贡献。
另一方面，AD的病理开始于认知能力下降开始前10年或更长时间。然而，现有的治疗方法针对异常症状前的“启动”病理——β-淀粉样蛋白聚集和沉积以及通过Aβ低聚物诱导p-Tau——最常应用于当神经炎症已经淹没感染的脑区域时出现临床症状。由于这种针对AD相关蛋白病的治疗在很大程度上未能改善认知症状，最好是在β-淀粉样斑块、缠结病理和胶质激活开始时（通常比症状出现早十年或更长时间）以预防或二级预防的形式进行干预。
由此，我们在专注于AD的研究时，应该重点关注AD的预测预防、早期诊断、病理机制的探究以及治疗等等。从生信的角度来说，我们能做些什么呢？
目前，AD相关的生信文章大致可以总结为以下十个类型的研究思路：
一、XX的maker筛选
The Inflammatory Gene PYCARD of the Entorhinal Cortex as an Early Diagnostic Target for Alzheimer’s Disease
内嗅皮层的炎症基因PYCARD是阿尔茨海默病的早期诊断靶点
Biomedicines. 2023 Jan 12;11(1):194. doi: 10.3390/biomedicines11010194（IF: 4.757）
加权基因共表达网络分析的综合分析确定6个基因为阿尔茨海默病的新生物标志物
Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021 Jul 26;2021:9918498. doi: 10.1155/2021/9918498（IF:7.31）
Identification of candidate genes associated with clinical onset of Alzheimer's disease
区分有症状和无症状AD之间的差异表达基因，采用特征重要性和逻辑回归分析来识别有症状AD的关键基因
Front Neurosci. 2022 Dec 20;16:1060111. doi: 10.3389/fnins.2022.1060111（IF: 5.152）
阿尔茨海默病海马体中与认知相关的中枢基因的鉴定
Bioengineered. 2021 Dec;12(2):9598-9609. doi: 10.1080/21655979.2021.1999549（IF: 6.832）
二、AD亚型鉴定
通过转录组学数据鉴定阿尔茨海默病的分析亚群
Front Neurol. 2022 Sep 20;13:901179. doi: 10.3389/fneur.2022.901179（IF: 4.086）
基于综合生物信息学分析的阿尔茨海默病中两种CDK5R1相关亚型的鉴定和免疫渗透特性
Comput Math Methods Med. 2022 Dec 13;2022:6766460. doi: 10.1155/2022/6766460（IF: 2.809）
三、AD+XX热点（以铁死亡为例）
阿尔茨海默病铁死亡相关生物标志物：海马体中生物信息学分析鉴定
Front Cell Neurosci. 2022 Nov 16;16:1023947. Doi: 10.3389/fncel.2022.1023947.（IF: 6.147）
阿尔茨海默病中铁死亡相关分子模式和免疫特征的发现和验证
Front Aging Neurosci. 2022 Nov 23;14:1056312. Doi: 10.3389/fnagi.2022.1056312（IF: 5.702）
四、AD+伴随症状/其他疾病
通过转录组数据探索肥胖伴阿尔茨海默病的常见基因特征和病因
Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Dec 9;13:1072955. doi: 10.3389/fendo.2022.1072955（IF: 6.055）
用机器学习算法识别阿尔茨海默病和代谢综合征的诊断基因
Front Immunol. 2022 Nov 2;13:1037318. doi: 10.3389/fimmu.2022.1037318（IF: 8.786）
五、中药网络药理学与分子对接
整合网络药理学和分子对接，探讨虫草素治疗阿尔茨海默病的分子机制
Front Aging Neurosci. 2022 Dec 23;14:1058780. doi: 10.3389/fnagi.2022.1058780 （IF: 5.702）
通过网络药理学研究和分子对接探讨高山鼠尾草潜在的抗阿尔茨海默病机制
Metab Brain Dis. 2022 Dec 9. doi: 10.1007/s11011-022-01137-8（IF: 3.655）
六、AD单细胞
阿尔茨海默病中髓系细胞表型的差异划分和对中枢神经系统的反应
Nat Commun. 2022 Nov 23;13(1):7210. doi: 10.1038/s41467-022-34719-2（IF: 17.694）
FTH1- and SAT1-Induced Astrocytic Ferroptosis Is Involved in Alzheimer’s Disease: Evidence from Single-Cell Transcriptomic Analysis
FTH1和SAT1诱导的星形细胞铁死亡与阿尔茨海默病有关：来自单细胞转录组分析的证据
Pharmaceuticals (Basel). 2022 Sep 22;15(10):1177. doi: 10.3390/ph15101177（IF: 5.215）
七、技术路线的创新
通过WGCNA和LASSO回归鉴定阿尔茨海默病的特征基因和途径
Front Comput Neurosci. 2022 Sep 21;16:1001546. doi: 10.3389/fncom.2022.1001546（IF: 3.387）
阿尔茨海默病免疫生物标志物和深度学习模型的开发和验证
Front Genet. 2022 Aug 22;13:968598. doi: 10.3389/fgene.2022.968598（IF: 4.772）
八、新方法的开发
基于Robust Rank Aggregation (RRA) 方法鉴定AD中的中枢基因
J Alzheimers Dis. 2023 Jan 6. doi: 10.3233/JAD-220950（IF: 4.160）
基于可解释机器学习的阿尔茨海默病诊断和风险预测免疫微环境亚型和特征基因的识别
Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1046410. doi: 10.3389/fimmu.2022.1046410（IF: 8.786）
九、AD非编码RNA
microRNA和转录因子共同调节阿尔茨海默病致病基因的初步探索
Front Aging Neurosci. 2022 Dec 6;14:1069606. doi: 10.3389/fnagi.2022.1069606（IF: 5.702）
建立与阿尔茨海默病进展相关的竞争性内源性RNA（ceRNA）免疫调节网络
Ann Transl Med. 2022 Jan;10(2):65. doi: 10.21037/atm-21-6762（IF: 3.616）
十、实验+生信干湿结合
星形胶质细胞PD-L1刺激小胶质细胞PD-1可抑制神经炎症和阿尔茨海默病病理
EMBO J. 2021 Dec 15;40(24):e108662. doi: 10.15252/embj.2021108662（IF: 14.012）
小结
尽管竞争已经如此激烈了，生信文章也已经发表的热火朝天，AD实际上还是有非常多的研究空间，更新更有特点的角度才会更出彩。不同的分析方法+新的分组+新的角度，仍然可以在AD生信领域占有一席之地，而且，我们能做的远远不止这些。
就像你要写风，就不能只写风，
你要写树梢的弯度，你要写湖面的波纹，
你要写树叶婆娑的声音和它落地的路径，
你要写云朵向哪走，飞沙往哪飘，炊烟在哪散。
……
分析也一样，思路和课题的设计除了科学和严谨，其实可以更丰富有趣。就比如你想写雨，却只会写雨，欢迎扫描下方二维码，我们帮你绘出黑云翻墨，电闪雷鸣，江河满溢，山色空蒙。
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