hello亲爱的小伙伴们你们好，今天分享一个又新又热的科研方向：组蛋白乳酸化修饰（histone lactylation），从22年的国自然中标情况来看妥妥的明显热点了，话不多说赶紧学起来！

乳酸和组蛋白

说到组蛋白乳酸化不得不提到去年生信人推出的乳酸热点：

肿瘤微环境中癌细胞糖酵解产生的大量乳酸分泌到细胞外环境中，乳酸外流可调节TME(包括细胞侵袭、血管生成、生存信号、转移发展和逃避免疫监视)来促进肿瘤进展。点击跳转原文（乳酸代谢纯生信思路首发，限时抢购中）

乳酸代谢也参与非肿瘤疾病的过程，例如：炎症反应、记忆形成与神经保护、损伤修复、缺血性损伤等多种病理过程息息相关，去年只是给大家分享了肿瘤乳酸代谢的思路，并没有包含非肿瘤疾病，非肿瘤疾病关注乳酸代谢的小伙伴这次抓紧了！

Ref:36050306; Signal Transduct Target Ther; IF:38

组蛋白 (histone) ：真核细胞核小体内与DNA紧密结合的一组碱性蛋白，其N端尾部区域存在大量翻译后修饰，可以通过改变核小体结构或招募非组蛋白等方式，调控RNA转录、DNA复制和损伤修复等与基因表达密切相关的生理过程。许多经典的组蛋白翻译后修饰异常，如甲基化、乙酰化等，早已被证明是癌症等其他一系列疾病的重要发病机制之一。从这个角度来说，组蛋白翻译后修饰调控机制研究，是表观遗传领域热点研究方向）

在有了一些背景知识后，接下来说到我们本期分享热点主题：组蛋白乳酸化修饰

组蛋白乳酸化修饰提出

乳酸化修饰( lactylation)：乳酸可以修饰组蛋白上的赖氨酸残基，这是一种翻译后修饰，称为赖氨酸-乳酸化（Kla或Klac）。

组蛋白乳酸化修饰的提出：乳酸化修饰是2019年芝加哥大学赵英明教授课题组在Nature杂志首次报道的全新蛋白质翻译后修饰类型(Ref:31645732; Nature; IF：69.5)，他首次将组蛋白乳酸化修饰带入我们的视野。

该项研究表明：代谢过程中积累的乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，进而调控基因的表达，并参与细菌感染的M1巨噬细胞的稳态调控。乳酸通过介导乳酸化修饰，调控基因表达来发挥肿瘤代谢、免疫等生物功能。该研究不仅为蛋白质的翻译后修饰研究开辟新的领域，也为代谢产物乳酸在肿瘤、免疫等领域参与的研究提出了新方向。

Ref:31645737; Nature; IF：69.5

组蛋白乳酸化修饰经典研究

1、乳酸化修饰调控因子研究：对的，依然是赵英明教授的文章。2022年1月，他携手哥本哈根大学Christian A. Olsen教授团队Science Advances（IF=14.143)发表了关于组蛋白乳酸化调控机制的研究。研究检测了所有18种HDACs对乳酸化修饰的潜在调控作用，首次报道发现Ⅰ类HDACs (HDAC 1-3) 是体外最有效的赖氨酸乳酸化修饰“eraser”，其中HDAC3的活性最强。为揭示乳酸化修饰调控奠定了坚实的理论基础。

Ⅰ类HDACs (HDAC 1-3)赖氨酸去乳酸活性

2、组蛋白中存在丰富的乳酸化修饰

22年7月，中国药科大学郝海平/叶慧团队联合南京中医药大学王南溪教授今年在Nature Methods(Ref:35761067; IF：49.9)发表的研究报告了携带乳酰化修饰赖氨酸的多肽所产生的特征环状亚胺离子。研究人员通过亲和力富集的乳酸化蛋白组分析和非乳酸化光谱库的大规模信息学评估，验证了该离子对乳酸化的敏感性和特异性。通过这种基于诊断离子的策略，研究人员确定了新的乳酸化，不仅从富集的乳酸化蛋白组，而且从现有的未富集的人类蛋白组资源中揭示了组蛋白以外的广泛景观。

在 MS/MS 过程形成的乳酰赖氨酸环状亚铵离子

同年7月普渡大学陶纬国等人在Nature Methods 在线发表题为“Uncovering ubiquitous protein lactylation”的述评文章，指出串联质谱法中的诊断片段离子能够可靠地分配蛋白质乳酸化并发现组蛋白之外的广泛赖氨酸乳酸化修饰

3、组蛋白乳酸化调控RNA m6A修促进肿瘤免疫抑制

22年5月浙大基础医学院王青青课题组和浙大医学院附属二院丁克峰教授团队在Molecular Cell (IF=17.97) 上发表题为“Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells ”最新研究成果，研究发现肿瘤微环境中的乳酸一方面以组蛋白H3K18乳酸化修饰形式促进TIMs中METTL3的表达，另一方面使METTL3的锌指结构域发生乳酸化，促进Jak1的mRNA 甲基化修饰，并结合YTHDF1提高翻译效率，增强JAK1-STAT3信号通路的激活，启动下游免疫抑制分子的表达，从而产生免疫抑制。揭示了乳酸化修饰调控肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制功能介导肿瘤的免疫逃逸。

Ref:35320754; IF:19.3

21年5月，同样一篇乳酸化调控m6A修饰促进眼部黑色素瘤的文章在Genome Biol杂志发表。研究发现组蛋白乳酸化在肿瘤中升高，并且与眼部黑色素瘤的不良预后相关。组蛋白乳酸化通过促进YTHDF2(m6A Reader)表达促进肿瘤发生。此外，YTHDF2识别m6A修饰的PER1和TP53 mRNA 并促进其降解，从而加速眼部黑色素瘤的肿瘤发生。

4、部分其它研究

不得不说2022年组蛋白乳酸化修饰高分文章相对于往年是真的多，这也足以说明组蛋白乳酸化作为国自然新热点大家对它的关注度。这个方向可以说是又新又热，还有点不是那么成熟的感觉。小编负责的说能做的生信分析确实比较少，但是前几年RNA m6A修饰调控因子就几个的时候能做的分析也不多，小编已经整理了乳酸化修饰过程相关的因子，抢占先机才是上上策.