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小仙女 ·2020年11月27日 03:14
今天跟大家分享的是最近发表在Cancers上的一篇关于药代动力学相关基因（ADME）文章，影响因子6.126。感兴趣的小伙伴扫码安排！生信人提供新颖、正规、可复现的
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ADME基因在人类癌症中的表达谱及其与临床结果的关系首先让我们通过摘要了解下这篇文章的主要内容，这篇文章主要讲的是ADME基因，它是是一组与药物吸收，分布，代谢和排泄有关的基因。研究表明ADME基因在肿瘤中的表达特征会影响癌症患者的生存，但是它还没有被充分研究。在本文中，作者对TCGA的全癌数据集的全面分析揭示了21种不同癌症类型中ADME基因的不同瘤内表达谱。大多数基因在癌症特定患者队列中也显示出较高的个体间变异性。利用Kaplan-Meier图和logrank检验，作者发现32个核心ADME基因中有20个的肿瘤内表达水平与这些癌症的总生存率（OS）相关。总体而言，这些数据提供了有力的证据支持ADME基因作为预后生物标志物和潜在的治疗靶标。本研究评估了由PharmaADME联盟定义的298个ADME基因。其中包括32个核心ADME基因和266个扩展ADME基因。ADME核心基因是直接参与药物代谢和清除的最重要基因。ADME核心基因是直接参与药物代谢和清除的最重要基因。ADME基因分为三类：1）Ⅰ期和Ⅱ期酶；2）转运蛋白；3）修饰子（调节其他ADME基因的表达或活性）。表1列出了作者对ADME基因表达谱进行分析的21种TCGA癌症类型。从GDC数据网站中下载了TCGA癌症类型的药物治疗方案。从OncLnc数据库中获得21种不同TCGA癌症类型的ADME基因的mRNA水平作为标准化RSEM值。只有中位表达高于1 RSEM的基因和不超过25%表达为0的患者被纳入分析。使用GraphPad Prism绘制癌内和癌间ADME基因的表达谱和可变表达。1.3使用OncoLnc数据库评估核心ADME基因的肿瘤内表达水平与癌症患者总体生存率之间的关联在这里，首先作者发现OS与LGG中的大量基因有关联。为了避免假阳性，将LGG排除在进一步的分析中。应用OncoLnc平台，作者检查了所有32种核心ADME基因的肿瘤内表达水平与其余20种TCGA癌症类型的OS率之间的潜在关联。对于Kaplan-Meier生存分析，根据基因表达将患者分为高低表达组进行logrank检验并进行了矫正。为了分析三个基因（BRCA中的CYP2D6、SKCM中的DPYD、BLCA中的UGT2B15）按临床病理参数分层，作者获得了这三种基因的TCGA癌症的临床数据集和来自cBioPortal的相应癌症的这三个基因的表达水平。然后应用GraphPad Prism软件进行了Kaplan-Meier生存分析和logrank检验。1.4非TCGA癌症数据集中核心ADME基因的生存分析在以上分析的20种TCGA癌症类型中，不可能找到具有转录组特征和总生存率数据的独立数据集。接下来作者通过Kaplan-Meier绘图仪分析肺癌数据集和乳腺癌数据集来验证从三种TCGA癌症类型（BRCA，LUAD，LUSC）获得的发现。作者分别对KM-BRCA，KM-LUAD和KM-LUSC的核心ADME基因进行了独立的对数秩检验。Kaplan-Meier绘图仪为每个分析生成了风险比（HR）和95％置信区间（CI）。表1列出了本研究中分析的21种TCGA癌症类型中每种癌症的患者人数以及298个ADME基因中表达的基因数和核心基因数目。作者检查了这21种癌症中所有298个ADME基因的表达谱。
表1.针对21种TCGA癌症类型进行分析的患者人数，表达的ADME基因和核心ADME基因的数量
作者发现大多数ADME基因在不同的癌症中具有高度可变的表达。在所有21种癌症类型中均表达了13种核心ADME基因（ABCB1，ABCC2，ABCG2，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A5，DPYD，GSTP1，GSTT1，NAT1，SLC15A2，SULT1A1，TPMT）。此外，大多数ADME基因在个体癌症患者中表现出高度可变的表达。作者通过在21种癌症类型中ABCB1表达的个体差异来例证。假设ABCB1和其他ADME基因的这种个体差异会改变肿瘤内药物的代谢和清除率，从而影响治疗效果和患者生存。应用Kaplan-Meier图和Logrank检验评估了这种可能性。作者将重点放在核心ADME基因上，使用Kaplan-Meier生存分析和logrank检验研究ADME基因对20种TCGA癌症的总体生存（OS）率的影响。结果发现32种ADME核心基因中的20种基因的表达与至少一种癌症类型的OS显著相关。
表2.Kaplan-Meier生存分析/对数秩检验表明，TCGA癌症类型中核心ADME基因的肿瘤内表达水平与总体生存率良好或不利相关2.3.1编码Ⅰ期药物代谢酶核心ADME基因与癌症OS发生率的关系编码I期药物代谢酶的八个核心ADME基因显示其肿瘤内表达水平与癌症患者的OS率显著相关，包括DPYD和七个CYP基因（图1，表2）。肿瘤内DPYD的高表达与SKCM中OS率升高相关。在转移性肿瘤中发现了DPYD与良好OS的相关性，而在原发性肿瘤中却没有（图2）。在CYP基因中，有四个（2C19、2C8、2C9、3A5）与肝癌（LIHC）的OS发生率增加显著相关。CYP2D6也与BRCA的OS升高相关。
图1. Kaplan-Meier生存分析和对数秩检验表明，编码I期药物代谢酶的核心ADME基因的肿瘤内表达水平与TCGA癌症的总体生存率显著相关接下来作者对BRCA按照分子亚型进行分层，并对CYP2D6进行了进一步分析。发现CYP2D6仅在II期肿瘤患者中发现与良好OS的相关性。作者还发现仅在男性患者中，UGT2B15的较高表达与OS升高相关。
图2.Kaplan-Meier生存分析和Logrank检验显示，SKCM中DPYD的表达水平与肿瘤内表达水平显著相关2.3.2癌症的II期药物代谢酶核心ADME基因与OS发生率的关联编码II期药物代谢酶的5个核心ADME基因显示出其肿瘤内表达水平与OS发生率显著相关，包括GSTP1，NAT1，UGT1A1，UGT2B15，UGT2B7（图3，表2）。在这些基因中，三个基因与COAD（NAT1），LUSC（UGT1A1）或BLCA（UGT2B15）的OS升高相关，而其他两个基因与SKCM（GSTP1）或PAAD（UGT2B7）的OS降低相关。图3. Kaplan-Meier生存分析和Logrank检验表明，编码II期药物代谢酶的核心ADME基因的肿瘤内表达水平与TCGA癌症的总体生存率之间存在显著关联2.3.3编码药物转运蛋白的核心ADME基因与癌症OS发生率的关系编码药物转运蛋白的七个核心ADME基因显示其肿瘤内表达与癌症OS率显著相关，包括三个ABC转运蛋白（B1，C2，G2）和四个SLC转运蛋白（15A2、22A1、22A2、22A6）（图4; 表2）。在三种ABC转运蛋白中，ABCB1的高表达与四种不同癌症类型的OS升高相关；ABCG2的高表达也与KIRC中OS增加相关。相反，高水平的ABCC2显示出与SKCM中OS率降低相关。四种SLC转运蛋白均显示出仅与癌症OS升高相关。
图4. Kaplan-Meier生存分析和Logrank检验表明，编码ABC（A）和SLC（B）药物转运蛋白的核心ADME基因的肿瘤内表达水平与TCGA癌症的总体生存率显著相关2.4非TCGA肺癌和乳腺癌数据集中核心ADME基因的生存分析在这一部分，作者从Kaplan-Meier绘图仪（KM-LUAD，KM-LUSC，KM-BRCA）评估三个非TCGA癌症数据集来验证以上的发现。作者对每个核心ADME基因的所有探针集进行了生存分析。KM-LUAD分析证实了高SLC15A2表达与TCGA-LUAD数据集中的有利OS相关。具体来说，作者使用SLC15A2探针集205316_at和205317_s_at的表达数据对KM-LUAD队列进行分析，结果显示与OS有类似的关联（图5）。并且肿瘤分期表明该关联对I期肿瘤患者具有特异性。
图5. Kaplan-Meier生存分析和Logrank检验表明，在KM-LUAD队列中，肿瘤内SLC15A2表达水平与总体生存率存在显著相关性好啦~这篇文章的内容就这么多啦，总之，作者定义了ADME基因在21种TCGA癌症类型中的表达谱还确定了20种核心ADME基因，它们的肿瘤内表达与至少一种癌症类型的总体生存率显著相关。这些结果提供了有力的证据支持ADME基因作为潜在的预后生物标志物和治疗靶标。生信人提供新颖、正规、可复现的
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