导读:
在细胞的“漫长”的一生中,由于各种内源性和外源性的应激源的刺激,细胞会不断受到损伤。尽管我们的细胞有一套修复机制,但细胞并不能总是修复成功。所以有时损害可能是持久性的。当然,在细胞的复制过程中也需要相应的防御机制去减少这些损伤、限制癌症的发展。所以细胞就会切换到一种稳定的、非增殖的、代谢活跃的生存状态就是一种防御机制,我们称为细胞衰老。但是在过去的研究中,大多数关于细胞衰老的研究集中在非肿瘤细胞上,但肿瘤细胞也可以发生衰老现象。
综述速览:
在最近的一篇综述中,作者探讨了如何利用衰老机制来治疗肿瘤。为我们治疗肿瘤开辟了一个新的角度。下面我带大家看下这篇综述带给我们什么样的干货。作者讨论由促衰老和抗衰老治疗组成的“onetwo punch”治疗癌症所带来的机遇和挑战。即利用两种药物序贯疗法。第一种药物是诱导肿瘤衰老的药物,然后是第二种药物,选择性地杀死衰老的癌细胞(衰老清除剂)作为一种“onetwo punch”治疗癌症的方法。
在肿瘤细胞中诱导衰老的方法还是有很多的。过度活跃的致癌因子、常规化疗、放射治疗以及CDC7抑制剂(XL413或TAK931)或端粒酶抑制剂(GRN163L或BIBR15)治疗引起的持续性DNA损伤往往会导致衰老。大量的DNA损伤反应触发ATM或ATR信号,导致p53和p21的激活。因此,细胞通过Rb的低磷酸化(How-PRB)进行衰老。p53-p21信号介导的衰老也可以被其他药物触发,如PTEN抑制剂VO-OHPI、MDM2-P53相互作用干扰物Nutlin 3、RG7112或UBX0101,或组蛋白去乙酰化酶抑制剂VOVINOSTAT。Vorinostat或DNA甲基转移酶抑制剂Decitabine可以诱导CDKN2A的表达,CDKN2A通过其编码ARF和INK4a的转录本激活P53介导的和细胞周期蛋白依赖的激酶(CDK)抑制介导的衰老。CDK抑制介导的衰老可以被CDK4和CDK6(CDK4/6)的抑制剂如Palbociclib、abemaciclib或riociclib所诱导。用CDK2/4/6抑制剂PF-06873600联合抑制CDK2和CDK4/6可以增强衰老的诱导作用。Aurora激酶(Aurora kinase,AURK)和PLK1抑制剂可阻断细胞周期的G2/M期进程,也可诱导衰老。总之,它们共同参与了几种衰老表型的形成,包括p21和p16的上调,稳定的周期停滞,β-半乳糖苷酶(β-GAL)的激活,以及衰老相关分泌表型(SASP)的产生。
核因子-κB (NF-κB)信号在衰老癌细胞中被激活,从而推动IL-1α、IL-6、IL-8、CCL2、基质金属蛋白酶和其他衰老相关分泌表型因子(SASP)的产生。a. 积极的作用是其中一些细胞因子,如IL-6、IL-8和CCL2,可以招募自然杀伤(NK)细胞和T细胞,有助于免疫监视。此外,IL-6和IL-8可以通过以自分泌的方式加强细胞衰老(增加活性氧(ROS)的产生和持续的DNA损伤)。这些白介素类(ILs)还通过旁分泌的方式将衰老扩散到周围的癌细胞,从而进一步控制肿瘤的生长。 b. IL-6既可以由衰老的癌细胞分泌,也可以由髓系来源的抑制细胞(MDSCs,MMPs招募) 从细胞外基质(ECM)中释放出来,最终导致免疫抑制的微环境。此外,裂解的ECM成分释放生长因子,进一步促进肿瘤生长和上皮向间充质转化(EMT),从而导致转移。
衰老细胞的变化可以导致细胞脆性,这些脆性可以被衰老“清除剂”作为靶点从而消除这些细胞。a. 抗凋亡家族蛋白在衰老细胞中上调,以提供对凋亡的抵抗。Navitoclax作为一种抗凋亡的BCL-2家族抑制剂,通过释放细胞色素c,进而激活凋亡执行因子caspase9、3和7,从而诱导内源性细胞凋亡。半乳糖偶联Navitoclax(NAV-Gal)由衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)处理,进而激活Navitoclax在衰老细胞中的活性。PZ15227能阻断Cereblon E3连接酶降解BCL-XL蛋白。b. 阿霉素可被SA-β-GAL从包裹的纳米载体中释放出来,对衰老的癌细胞产生细胞毒作用。c. Dasatinib的靶点包括SRC激酶和PI3K-AKT信号转导节点。QUCETIN或FISETIN通过抑制包括PI3K在内的上游通路来干扰抗凋亡蛋白BCL-XL。用AZD8055或temsirolimus抑制mTOR可以作用于受体酪氨酸激酶(RTKs)-SRC-PI3K下游,进而通过激活细胞凋亡来诱导清除衰老细胞。d. 心脏类药物,如地高辛和哇巴因,可激活促凋亡的BCL-2家族蛋白NOXA,诱导内源性细胞凋亡。或者,通过抑制Na+/K+泵而触发细胞去极化和酸化。这两种机制都能促进清除衰老细胞。e. UBX0101或Nutlin 3可通过破坏MDM2介导的泛素降解机制而导致P53积聚。FOXO4-DRI肽干扰FOXO4与P53的结合,在衰老细胞中,FOXO4与P53的结合从而激活衰老。蛋白水解靶向嵌合体药物ARV-825降解溴域蛋白(BRD2、BRD3和BRD4),破坏53BP1的募集并干扰非同源末端连接(NHEJ),导致大量DNA损伤介导的衰老细胞裂解。
思路扩展:
科研论文分数的高低取决于论文思路,思路决定科研课题的高度。经过反复阅读这篇高分综述,我获得几个与衰老相关的思路。
泛癌方向:Pan-Cancer不是特指某种肿瘤,通过泛癌分析,我们可以发现不同肿瘤类型中的基因组和细胞改变之间的相似性和差异,寻找到某些普遍的规律。癌基因(如HRASV12)的激活会触发生长停滞,称为致癌诱导衰老(OIS),这在1997年首次在体内得到证实。在此之后,在2005年,OIS的概念被扩展到多种致癌模型中,包括淋巴瘤、前列腺癌、肺腺瘤、增生性垂体和黑色素细胞痣。举个栗子:由致癌基因BRAF突变引起的黑色素细胞痣通常会进入衰老状态数十年,以避免进展为黑色素瘤。
癌细胞衰老的预后和免疫特征:衰老细胞在肿瘤中的作用目前还不能确定,目前很难预测衰老癌细胞的作用是促肿瘤作用还是抗肿瘤作用。而这一部分就会涉及生信,生信已经成为科研圈发SCI的神器了,检索PubMed上可见发表的文章不管高分低分都涉及生信内容。我们可以通过相关的肿瘤数据库进行数据挖掘,但是要快。
外泌体思路:关于外泌体的研究可以说是风风火火,过去一年,也取得了许多重要进展。所有细胞包括真核生物和原核生物的细胞,不论在生理条件还是在病理条件下均可以释放细胞外囊泡(EVs),外泌体(exosomes)就是直径在40nm~160nm,平均直径为100nm,来源于内体(endosome)。细胞质膜内陷可以形成多泡体,多泡体与其他细胞内囊泡和细胞器融合,为外泌体的形成提供了不同类型的原料。在过去的几年里,作为SASP的一部分,细胞外小泡和外泌体的发现引起了衰老领域的广泛关注。衰老细胞会分泌各种各样的因子,但这些会不会以外泌体的途径分泌出来呢?具体发挥怎样的作用?有待我们研究。
免疫微环境思路:肿瘤微环境(Tumor microenvironment):简称TME,是肿瘤细胞赖以生存的内环境,其组成成分主要包括肿瘤细胞,许多非肿瘤细胞,肿瘤细胞外基质和血管等。基质细胞和免疫细胞的浸润与临床结果密切相关,对肿瘤的诊断和预后具有重要价值,在临床上可能作为药物靶标来提高患者的生存率。举个栗子:IL-1α还介导邻近细胞的旁分泌衰老以抑制肿瘤进展。此外,IL1α, IL6 和IL8 会募集M1样巨噬细胞、Th1、NK细胞进入肿瘤微环境中。所以说衰老的微环境可能对肿瘤进展产生巨大影响。
单细胞思路:单细胞测序(Single-cell sequencing)是指获取单个细胞遗传信息的测序技术,即对单个细胞水平上,对基因组或转录组进行提取扩增和高通量测序分析。当然这个思路不是基于衰老表型的,而是基于肿瘤的异质性问题。肿瘤的异质性既然会导致不同的药物反应,那么肿瘤的异质性与衰老表型之间具有什么样的联系呢?
结语:
细胞衰老及相关机制研究跟癌症、发育、细胞代谢、表观生物学等诸多领域都关联密切。我个人觉得现在细胞衰老的地位与以往不同。以前大家往往把细胞衰老当做细胞的一种命运(形态)。但在现在的科研中,我更倾向于把细胞衰老看为表型的合集。以表型的角度出发自然而然就会发现各种各样的思路了。