未来几年,肿瘤中同源重组修复缺陷( HRD) 的诊断检测将变得越来越重要。今天主要给大家分享的是2022年6月发表于《NPJ Precis Oncol》(IF:8.254)上的关于HRD泛癌研究的一篇文章。此外,文末还给大家分享了单肿瘤HRD的一些研究思路。
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同源重组修复缺陷(HRD)引起的基因组疤痕特征的泛癌分析
1. 什么是同源重组(HR)?
同源重组(Homologous recombination, HR)是一个高度保守的过程,在 DNA 修复、DNA 复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用。
2. 什么是同源重组修复(HRR)?
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair)是核心的DNA损伤修复方式之一,它主要发生在细胞周期的S和G2期,是维持基因组完整性确保遗传信息高保真传递的一种DNA修复机制。
3. 什么是同源重组缺陷(HRD)?
DNA发生损伤时,若无法正常通过同源重组修复通路来修复,即为同源重组缺陷(Homologous recombination deficiency ,HRD)。一些已知的编码同源重组蛋白的基因有:BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51 等。其中,编码同源重组蛋白的BRAC1 和 BRCA2 的体细胞突变因为涉及遗传性乳腺癌和卵巢癌,成为 HRD中的热门研究对象。
4. 基因组疤痕
HRD评分是基因组疤痕的评估利器。同源重组修复缺陷(HRD)指的就是当DNA出现双链断裂时,细胞失去了通过同源重组的方式对断裂进行修复的能力。HRD可致“基因组疤痕”现象(genomic scars),包括基因组杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)、大片段迁移(LST)等。
5. HRDsum评分
FDA获批的Myriad’s myChoice HRD检测综合基因组杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)、大片段迁移(LST)等进行评分,分值≥42分或BRCA突变者定义为HRD阳性。
TCGA数据库中的33种肿瘤的WES) 和基因分型数据;Huang et al.文章中的种系突变数据;PanCanAtlas数据库中的体细胞突变数据、甲基化数据和基因表达数据;GDC数据库中卵巢癌和配对正常样本的WES数据。
英文缩写 | 中文名称 |
---|---|
ACC | 肾上腺皮质癌 |
BLCA | 膀胱尿路上皮癌 |
BRCA | 乳腺浸润癌 |
CESC | 宫颈鳞癌和腺癌 |
CHOL | 胆管癌 |
COAD | 结肠癌 |
DLBC | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 |
ESCA | 食管癌 |
GBM | 多形成性胶质细胞瘤 |
HNSC | 头颈鳞状细胞癌 |
KICH | 肾嫌色细胞癌 |
LAML | 急性髓细胞样白血病 |
LGG | 脑低级别胶质瘤 |
LUSC | 肺鳞癌 |
MESO | 间皮瘤 |
OV | 卵巢浆液性囊腺癌 |
PAAD | 胰腺癌 |
PCPG | 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 |
PRAD | 前列腺癌 |
READ | 直肠腺癌 |
SARC | 肉瘤 |
SKCM | 皮肤黑色素瘤 |
STAD | 胃癌 |
TGCT | 睾丸癌 |
THCA | 甲状腺癌 |
THYM | 胸腺癌 |
UCEC | 子宫内膜癌 |
UCS | 子宫肉瘤 |
UVM | 葡萄膜黑色素瘤 |
1. BRCA1/2 和其他 HRR 通路基因的突变状态
研究人员首先利用文献中已报道的140 个 HRR 基因对肿瘤进行分型,共分为五种亚型:H1a 类(具有有害 BRCA1/2 突变的肿瘤)、H1b 类(具有其他 HRR 基因有害突变的肿瘤)、H2a 类(BRCA1/2突变中具有 VUS(variant of unknown significance)的肿瘤),H2b 类(其他 HRR 基因中的VUS肿瘤)和H3 类(不受相关遗传突变影响的肿瘤)。图1a结果显示,H1a 类肿瘤的百分比在不同癌症类型之间差异显著。
2. 基因组疤痕特征
图1b结果显示HRDsum评分不同肿瘤类型之间变化显著。此外,研究人员还计算了突变类别H1a-H3不同类型肿瘤中HRD阳性(HRDsum≥42)病例的百分比(图1c)。结果显示,与H3类相比,H1a、H1b、H2a 和 H2b类中 HRD 阳性的肿瘤明显更多;在 OV、BRCA、BLCA、LUSC 和 PAAD 中,与 H3 类相比,H1a 类中 HRD 阳性的肿瘤显著更多;在 ESCA、LUSC、LUAD、BLCA、BRCA 和 HNSC 中,与 H3 类相比,H1b 类中 HRD 阳性的肿瘤更多;在 LUSC 和 BLCA 中,与 H3 类相比,H2a 类中 HRD 阳性的肿瘤明显更多;在 STAD、LUAD、BLCA 和 ACC 中,H2b 类中 HRD 阳性的肿瘤显著多于 H3 类。
3. HRD 与 TMB、突变特征和 dMMR 的关系
研究人员进一步分析了 TMB、TIB 和 SBS 突变特征与 HRDsum 的相关性(补充图 2)。在大约一半的癌症中,TMB 和 HRDsum 之间存在正相关。
4. BRCA1/2 状态与基因组疤痕特征的关联
接下来,研究人员对 HRDsum、TAI、LST、LOH、TMB、TIB 和 SBS3区分H1a 与 H3类肿瘤的能力进行分析(图 2)。通过 HRDsum,11 种癌症类型 BRCA、BLCA、PAAD、OV、PRAD、GBM、LUSC、SARC、LGG、HNSC 和 LUAD 中的H1a 与 H3类肿瘤可被显著区分。通过 SBS3,BRCA、BLCA、OV 和 CESC 中的H1a 与 H3类肿瘤可被显著区分。UCEC、COAD、PAAD、BLCA、SKCM、LUAD、BRCA、LGG、READ、STAD、OV、PRAD、SARC、GBM、HNSC、CESC 和 LUSC 的 17 种癌症类型中的H1a 与 H3类肿瘤可通过TMB有效区分。
5. 双等位基因与单等位基因 HRR 基因突变
研究表明,双等位基因(BA)突变常与功能丧失有关,单等位基因 (MA)突变则常与功能维持有关。研究人员通过开发了一种区分BA 和 MA突变的方法,图3a结果显示,所有 BRCA1 / 2 突变的肿瘤中的 BA 突变的百分比因癌症类型而异。
6. BRCA1/2以外的HRR通路基因
图3b结果显示不同类型肿瘤中最常受有害突变影响的基因分布因癌症类型而异,其中PTEN、ATM 和 BAP1 是最常受影响的基因。
7. BRCA1启动子高甲基化
在泛癌中,研究人员共检测到 111 例(1.3%)BRCA1 高甲基化病例,其中 50 例高度甲基化,61例中等高度甲基化(图 4a)。在 OV、TGTC、BRCA和 UCEC中的 BRCA1 高甲基化病例比例最大。此外,BRCA1 高甲基化与高 HRDsum 相关(图 4b):所有强高BRCA1甲基化肿瘤和 43% 的中度BRCA1高甲基化肿瘤均为 HRD 阳性(HRDsum≥42)。
8. HRR 基因突变、等位基因突变类型和 BRCA1 甲基化的整合
研究人员首先通过BA和MA 突变类型区分出H1a 和 H1b类肿瘤,然后将这两类肿瘤与具有有害的BA BRCA1/2 突变类型及BRCA1 高甲基化肿瘤组合成新的类别——“H1a,BA/HM”。最后通过ROC 曲线探究HRDsum 区分上述六个类别肿瘤的效果(图 5)。
9. 验证分析
图 6a结果显示,根据 WES 数据计算的 HRDsum 得分和根据 SNP 阵列数据计算的得分之间存在高度的正相关性(R = 0.87)。与SNP阵列数据相比,WES数据中所得 HRDsum 得分略高。最后,研究人员还对肿瘤纯度对 HRDsum 的影响进行了分析(图6b-c)。结果显示,对于肿瘤纯度为 40% 或更高的样本,使用 WES确定 HRDsum 是可行的,而较低的肿瘤纯度则会导致 HRD 评分的下降。
本研究全面分析了 HRD 评分及其与常见癌症类型中HRR基因突变的关联,最终确定了影响 HRD 测量的重要参数,并提出将 HRDsum 评分与特定突变谱相结合的新策略。
前面我们所介绍的这篇文章是HRD的泛癌分析,那么HRD的单肿瘤分析又有哪些思路呢?
文献一:胰腺癌
标题:A transcriptional signature detects homologous recombination deficiency in pancreatic cancer at the individual level
期刊:Mol Ther Nucleic Acids
IF:8.886
研究思路:作者基于REO算法,通过对TCGA中的胰腺癌转录组数据进行定性分析开发出一个HRD特征:24-GPS。结果显示,基于24-GPS分类的HRD肿瘤样本显示出更差的预后和更高的HRD评分。因此,24-GPS对于选择可能在临床中受益于PARP抑制剂的胰腺癌患者具有潜在价值。
文献二:乳腺癌
标题:Mapping molecular subtype specific alterations in breast cancer brain metastases identifies clinically relevant vulnerabilities
期刊:Nature Communications
IF:14.919
研究思路:这项研究中作者全面分析了原发性乳腺癌和乳腺癌脑转移肿瘤样本中的基因组、转录组和临床特征,并揭示了乳腺癌脑转移的特异性转录组特征,鉴定出基因组和转录组水平上明显的功能相关HRD。作者通过结合不同分子分型与突变特征分析来对乳腺癌脑转移这一特殊类型肿瘤进行研究,将自己的数据与公共数据相结合,再加以实验验证。
(详细解读请移步:https://biosxr.cn/pc/a/8033b2e3-85f9-42a9-87ef-524481877954)
文献三:前列腺癌
标题:Detection of molecular signatures of homologous recombination deficiency in prostate cancer with or without BRCA1/2 mutations
期刊:Clin Cancer Res
IF:12.531
研究思路:该研究使用基因组数据评估HRD水平,已知的BRCA突变样本中发现了HRD相关的突变特征,在没有携带BRCA突变的样本中也检测到了相关突变特征,TCGA全外显子数据也得到了相似结果。基于HRD相关突变特征,预测5-8%的前列腺患者会因PARP抑制剂获益。
(更多详细解读见:https://mp.weixin.qq.com/s/dSXclay-Qi4s-A1TZzo04Q)
文献四:卵巢癌
标题:Homologous recombination deficiency status-based classification of high-grade serous ovarian carcinoma
期刊:scientific reports
IF:4.379
研究思路:作者首先基于TCGA中的高级别浆液性卵巢癌数据,确定了杂合性缺失、端粒等位基因失衡和大规模状态转换的评分,并计算出HRD评分。然后基于HRD得分,通过比较BRCA1/2突变状态,对卵巢癌进行亚型分析。可以帮助卵巢癌区分不同预后的亚型,为卵巢癌个性化治疗提供帮助。
(详见:https://mp.weixin.qq.com/s/EpZVkKzs20tn9f7kX9IVGA)