铁死亡(Ferroptosis)这一概念最早在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出,它是一种铁依赖性的脂质过氧化、活性氧自由基大量累积所致的细胞死亡模式。近几年,铁死亡相关的文章发文数量激增,在去年已经接近1800多篇(图1),预计今年至少可以超过2000篇。同时,铁死亡也引起了癌症研究界的极大兴趣,其在肿瘤生物学和癌症治疗中的研究已经取得了实质性进展。
综述速览:
在这篇综述中,作者总结了目前对铁死亡调控机制的研究现状,深入剖析了铁死亡在肿瘤抑制和肿瘤免疫中的作用和机制,讨论了在癌症治疗中如何靶向铁死亡这个脆弱点,并探索针对癌症中铁死亡的治疗策略1。
细胞的铁死亡是其先决条件(驱动因素)和防御系统相互拮抗的结果。铁死亡的先决条件包括多不饱和脂肪酸磷脂(PUFA-PL)的合成和过氧化、铁代谢和线粒体代谢。铁死亡防御系统主要包括GPX4-GSH系统、FSP1-CoQH2系统、DHODH-CoQH2系统和GCH1-BH4 系统。当铁死亡的驱动因素显著超过铁死亡防御系统提供的解毒能力时,就会发生铁死亡。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)介导PUFA-PLs的合成,PUFA-PLs 易通过非酶和酶机制发生过氧化。铁启动非酶芬顿反应,并作为花生四烯酸脂氧合酶 (ALOX) 和细胞色素 P450 氧化还原酶 (POR) 的重要辅助因子,促进脂质过氧化,线粒体代谢促进活性氧 (ROS)、ATP 和/ 或 PUFA-PL。细胞膜上脂质过氧化物的过度积累会引发铁死亡。细胞已经进化出至少四种具有不同亚细胞定位的防御系统来解毒脂质过氧化物,从而保护细胞免受铁死亡,其中细胞溶质中的 GPX4 (GPX4 cyto) 与质膜(和其他非线粒体膜)上的 FSP1 协作、线粒体中的 GPX4 (GPX4 mito)与线粒体中的 DHODH 协作以中和脂质过氧化物。但是GCH1-BH4 系统运行的亚细胞区室仍有待定义(图2)。
在癌细胞中,作者描述了中三种基于铁死亡的脆弱性,即代谢重编程、基因突变和铁死亡防御失衡。
代谢重编程:具有特定细胞状态的癌细胞容易发生铁死亡,例如,具有间充质表型的癌细胞由于ZEB1,ELOVL5或FADS1的高表达而富含多不饱和脂肪酸 (PUFA)。同样,去分化的黑色素瘤细胞亚型的特征是多不饱和脂肪酸的积累和还原型谷胱甘肽 (GSH) 的缺乏,这使得这些细胞易受铁死亡的影响。此外,某些癌细胞,例如透明细胞肾细胞癌 (ccRCC)、非神经内分泌性(NE)小细胞肺癌(SCLC)和三阴性乳腺癌(TNBC)细胞由于其独特的代谢特征(如高水平的含多不饱和脂肪酸的乙醚磷脂(EFL))容易发生铁死亡(图3a)。
基因突变:某些肿瘤抑制基因或癌基因的突变使癌症易受铁死亡的影响。比如肿瘤抑制性的E-cadherin-neurofibromin 2(NF2)-Hippo 通路的任一成分的失活突变都会上调Yes相关蛋白 (YAP)使细胞更容易发生铁死亡或增加相关转录共激活因子(具有 PDZ 结合基序(TAZ))来介导促铁死亡因子的转录,例如酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4 (ACSL4)、转铁蛋白受体 1 (TfR1) 和 NADPH 氧化酶 4 (NOX4)。在 ccRCC 中,VHL的突变或缺失会促进缺氧诱导因子 (HIF) 依赖的低氧诱导脂滴相关蛋白 (HILPDA) 表达,从而使 ccRCC 易发生铁死亡。在表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌中由于高度依赖胱氨酸而容易发生铁死亡。另一个例子,在异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变并且具有更高的肿瘤代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的癌细胞中,由于其谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)水平降低,导致其对铁死亡敏感(图3b)。
铁死亡防御系统失衡:铁死亡的脆弱性可以由铁死亡防御系统GPX4依赖性和GPX4非依赖性两部分之间的不平衡触发。例如,FSP1、DHODH或GCH1低表达的癌细胞通常更容易受到GPX4抑制剂的影响;相反,GPX4低表达的癌细胞更依赖FSP1或DHODH来防御铁死亡,因此对FSP1或DHODH失活更敏感(图3c)。
铁死亡在抗肿瘤免疫中具有双重作用,这取决于免疫细胞的性质。CD8+T细胞分泌的干扰素γ通过抑制癌细胞中溶质载体家族7成员11(SLC7A11)的表达而促进癌细胞铁死亡,从而增强抗肿瘤免疫功能。铁死亡的癌细胞可以释放一些免疫刺激信号以促进树突状细胞的成熟,并提高巨噬细胞对发生铁死亡的癌细胞的吞噬效率,进一步增强CD8+T细胞对肿瘤的浸润,这也表明铁死亡可能是一种免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)。此外,在一些免疫抑制细胞中诱导铁死亡也可以增强抗肿瘤免疫力,例如通过抑制GPX4或者ASAH2在调节性T(Treg)细胞,髓源性抑制细胞(MDSCs),以及M2样表型肿瘤相关巨噬细胞(M2-like TAMs)中诱导铁死亡。然而,一些证据也表明铁死亡诱导(尤其是GPX4抑制剂)可能会损害CD8+T细胞和滤泡辅助T细胞(Tfh),从而降低抗肿瘤免疫力并促进肿瘤发展(图4)。
思路扩展:
肿瘤微环境(TME)在肿瘤的发生、发展、转移和免疫逃逸中也起着至关重要的作用。像TME中的免疫细胞可以促进或抑制抗肿瘤免疫,所以说除了癌细胞外,TME中的免疫细胞也可能易受到铁死亡的影响。因此,我们十分需要研究铁死亡与TME的相互作用。举个栗子,我们可以从综合的角度研究铁死亡相关基因与TME的相互作用。在下面这篇文章中2,作者就综合评价了结肠腺癌中铁死亡相关基因的转录特征,并系统地将这些亚型与DNA损伤修复(DDR)和TME特征相关联。作者还发现了两种独特的铁死亡模式,由不同的生物途径激活。最后,还可以利用铁死亡的相关基因构建FRG(铁死亡相关基因)评分。构建的模型或评分可用来评估患者的预后等。这种案例大多是纯生信的,容易上手,非常适合没有实验条件的医(学)生。
我们需要开发能准确预测肿瘤对铁死亡诱导反应的生物标志物,特别是那些可以直接在患者体液和活检标本中检测的生物标志物,这对筛选适合铁死亡诱导剂治疗的癌症患者,并明确最佳方案至关重要。不同于坏死、自噬和凋亡,发生铁死亡的细胞表现出不同的细胞、分子和基因水平的特征。如上所述,溶质载体家族7成员11(SLC7A11)编码一种半胱氨酸/谷氨酸逆向转运体跨膜蛋白,通过引入半胱氨酸和促进谷胱甘肽(GSH)的生物合成来抑制铁死亡。然而,SLC7A11在癌症中的具体作用和潜在机制仍未得到充分研究。在下面这个案例中3,为了明确SLC7A11的表达与肿瘤微环境的关系,作者从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获得了20种癌症类型的6313个肿瘤和正常样本的转录数据。此外,作者还揭示了SLC7A11对肿瘤预后、肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤微环境中的免疫细胞渗透和药物反应的影响。
铁死亡和ncRNAs在癌症中均有重要意义。然而,目前对各种癌中铁死亡相关的ncRNAs的研究还很少。举个例子,在下面这篇文章中4,作者首次为OC患者构建了FRL(ferroptosis-related lncRNAs ,FRLs)签名。对548个FRLs进行单因素COX回归分析,发现21个预后显著的FRLs同时多因素COX回归分析和诺模图进一步验证了风险模型的预测价值。通过ssGSEA计算上铁死亡评分,作者发现,风险评分越高的患者表现出更高的铁死亡评分,所以说高铁死亡评分是一个危险因素。两组有40个微环境细胞有显著差异,两组间基质评分差异有统计学意义。GSEA显示该风险模型与肿瘤相关途径和免疫相关途径相关。作者比较了两组风险人群对化疗药物的敏感性。作者还探讨了铁死亡相关基因和lncRNAs的共表达、ceRNA关系、顺式和反式相互作用,为FRLs的调控机制提供了新的思路。此外,作者还选择了9个FRL,用于检测其在OC细胞和组织中的表达水平。
全文总结:
作为一种独特的细胞死亡方式,铁死亡将先前细胞代谢的不同成分整合成一个紧密的网络,包括铁、硒、氨基酸、脂质和氧化还原反应。随着铁死亡研究的进展,我们已经开始意识到这个铁死亡在各种生物过程(生理学和病理学)中起着广泛的作用。我们仍然需要进行大量研究去阐明铁死亡的生理和病理效应。在使用特定生物标志物和准确评估患者背景的指导下,新的基于铁死亡的文章将不断被发表。我们也可抓住这一机会发表属于自己的文章~~~
1. Lei G, Zhuang L, Gan B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer Mar 25 2022.doi:10.1038/s41568-022-00459-0.
2. Liu J, Li H, Zhao S, Lin R, Yu J, Fan N. The Expression Pattern of Ferroptosis-Related Genes in Colon Adenocarcinoma: Highly Correlated to Tumor Microenvironment Characteristics. Front Genet 2022;13:837941.doi:10.3389/fgene.2022.837941.
3. Lin Y, Dong Y, Liu W, Fan X, Sun Y. Pan-Cancer Analyses Confirmed the Ferroptosis-Related Gene SLC7A11 as a Prognostic Biomarker for Cancer. Int J Gen Med 2022;15:2501-2513.doi:10.2147/IJGM.S341502.
4. Zheng J, Guo J, Wang Y, Zheng Y, Zhang K, Tong J. Bioinformatic Analyses of the Ferroptosis-Related lncRNAs Signature for Ovarian Cancer. Front Mol Biosci 2021;8:735871.doi:10.3389/fmolb.2021.735871.