上周跟大家分享了干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING)的在肿瘤方面的相关研究及生信分析的新方向。
今天跟大家分享一下STING在相关疾病中的研究进展。
在整个进化过程中,从原核生物到哺乳动物,宿主防御机制已经共同进化,以限制入侵生物的有害影响。其中一种防御机制包括三个主要成分——环GMP–AMP合成酶(cGAS)、环二核苷酸(CDN)和干扰素基因刺激因子(STING)。这三种成分的结构和功能在不同的生物体中以不同的方式进化,但cGAS–STING途径的基本功能是检测和限制外来DNA的传播。在哺乳动物中,该途径对微生物核酸的反应最显著的功能是产生炎症和抗病毒蛋白,并主要产生I型干扰素(IFN-I)。
然而,与cGAS结合的DNA不是序列特异性的。因此,除了对病原体来源的DNA产生反应外,该途径还可以对自身核酸产生炎症反应。自身DNA对cGAS–STING的慢性激活是罕见的自身炎症疾病(如Aicardi–Goutières综合征,AGS)的基础,也可能导致与自身免疫、神经变性、衰老和癌症相关的其他疾病过程。例如,主要由线粒体DNA(mtDNA)激活的cGAS–STING在急性和慢性肾脏疾病(CKD)中都有关联。
自身炎症和自身免疫疾病
单基因干扰素病强调了核酸配体cGAS–STING及其下游途径的致病潜力,这是一种与IFN-I异常产生相关的疾病。十多年来,几项研究表明,干扰素相关的疾病是由核酸代谢相关基因的多种突变引起的,例如,TREX1、RNASEH2B和SAMHD1的突变导致cGAS的激活和IFNβ的产生。许多干扰素病患者产生自身抗体,这支持了IFN-I水平升高导致狼疮样特征的假设。此外,对基因功能缺失突变的研究证实了慢性激活cGAS–STING以维持干扰素相关疾病和某些全身性自身免疫疾病典型的高干扰素状态的需要。STING1功能获得突变导致婴儿期发病的STING相关血管病(SAVI),这是一种以血管炎和肺纤维化为特征的全身性炎症性疾病。
肾脏相关疾病
cGAS-STING通路可能导致急性肾损伤(AKI)和以肾脏纤维化为特征的慢性肾脏病(CKD)。在小鼠中,肾毒性剂顺铂刺激受损小管中cGAS和STING的表达,这与AKI患者肾脏中观察到的高STING水平相似。在STING缺陷小鼠中,顺铂诱导的肾小管损伤,包括细胞凋亡和炎症以及肾衰竭,通过用C-176或H151对STING的药理学抑制得以减弱。线粒体损伤是公认的AKI的触发因素,因此靶向STING可能有助于预防接受铂类化疗的患者的AKI,这些患者的血浆mtDNA水平升高。
在433例CKD患者的肾脏组织样本中,CGAS和STING1的表达与肾脏纤维化程度呈正相关。尽管这些研究没有说明下游信号级联,但cGAS-STING的激活被证明通过非典型途径(即独立于cGAS-STING - tbk1 - irf3途径)介导肾脏纤维化。
cGAS-STING通路也与糖尿病肾病有关,其中线粒体应激和mtDNA释放在疾病的发病机制中起着重要作用。
mtDNA的cGAS-STING刺激也可能参与肝脏和脂肪组织的代谢性疾病,并可导致肥胖小鼠模型的小管损伤和肾脏纤维化。
免疫衰老和衰老
细胞不断地受到压力。当应激诱导的损伤不可修复时,细胞就会发生凋亡。衰老细胞的特征是细胞周期抑制剂p16Ink4a的表达升高,以及转录谱、代谢和染色质组织的主要变化。这些细胞有一种独特的分泌表型,称为衰老相关的分泌表型,由金属蛋白酶、趋化因子和细胞因子(特别是TNF、IL-6 和IL-1β)的表达变化来定义。衰老相关的分泌表型被认为是许多与衰老相关的慢性疾病的原因,包括动脉粥样硬化、骨关节炎和可能的神经退行性变。一些研究表明,在染色质片段释放到细胞质后,cGAS-STING的激活通常会触发免疫衰老。
神经退行性疾病
神经元和周围胶质细胞中聚集的错误折叠蛋白的积累是许多神经退行性疾病的病理特征,包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。聚集或错误折叠蛋白的存在会引发应激反应,导致细胞死亡或炎性细胞因子的激活,包括长期以来已知具有神经细胞毒性作用的IFN-I。这在过表达IFNα的转基因小鼠、嗜神经病毒的研究和干扰素病的研究中得到了明确的证实。此外,所选的AD、PD和ALS小鼠模型具有较高的IFN-I特征。在肌萎缩性侧索硬化症患者中,一些报告显示炎症细胞因子水平,包括IFN-I水平,以及自身免疫紊乱的频率都很高。在缺乏线粒体保护蛋白的小鼠中,细胞应激诱导线粒体损伤和mtDNA氧化,这反过来又激活了cGAS-STING通路。在AD患者中,ISG表达的小胶质细胞周围的淀粉样斑块和IFN-I的表达与疾病的严重程度相关。值得注意的是,可通过补充NAD+通过抑制cGAS–STING来减少AD小鼠模型的神经炎症。
与微生物群的关系
共生细菌可以通过多个上皮位点的cGAS-STING信号改变IFN-I的产生。相反,STING表达水平影响肠道、皮肤、肺和TME中的共生菌。
肠
cGAS感应共生菌衍生的DNA所引发的IFN-I反应影响上皮内淋巴细胞数量、不同类型先天淋巴样细胞的分布和调节性T细胞的功能。小鼠失去STING后,调节性T细胞的发育和功能发生改变,并伴有生物失调,使小鼠比对照组更容易发生肠道炎症和肠道感染。同样,另一项研究报告,STING - / -小鼠比对照组更容易患炎症性结肠炎,因为失去了STING间接刺激了IL-10。据报道,STING缺乏可防止结肠炎的产生,而结肠炎因STING激动剂而加重。这些发现证明了STING和微生物组在塑造肠道健康和疾病反应中的相互关系。
肺
SAVI小鼠(携带STING1 N153S功能获得突变)也会发展为肺病。口服抗生素耗尽肠道共生体可消除肺部疾病并预防肠道炎症。在该模型中,STING介导的肺部炎症在拟杆菌的存在下被减弱,这表明特定的共生物种可能对cGAS–STING途径具有抑制作用。然而,在肠道中,细菌产物(例如,c-GMP–GMP)而不是特定的细菌物种促进了STING介导的炎症。这些开创性研究介绍了共生体及其产物在调节cGAS–STING途径和IFN-I产生中的潜在治疗作用。
皮肤
表皮葡萄球菌的皮肤定植导致角质形成细胞的cGAS–STING激活,即对微生物诱导的内源性逆转录病毒的感知。这种cGAS介导的IFN-I反应是诱导稳态T细胞对这种皮肤微生物反应所必需的。据报道,微生物诱导的IFN-I反应可促进皮肤组织修复,这种途径可能导致某些皮肤疾病的炎症。cGAS–STING通路是否将自身免疫性疾病(如狼疮、银屑病、皮肌炎和硬皮病)中的失调和高IFN-I联系起来,值得进一步研究。
查阅相关文献也可以看到很多关于STING在相关疾病中的高分文章
话不多说,上图
在我们关注的生信领域,干扰素相关基因已经有生信文章发表了。
干扰素相关基因的文章是今年7月份发表在Frontiers in immunology上,影响因子为8.786。
下面我们具体来看一看文章的分析思路
1.筛选差异基因及功能分析
2.识别Hub基因和相关LncRNA
3.TR-qPCR验证
4.干扰素刺激基因与狼疮性肾炎和疾病活动有关
5.干扰素刺激基因与系统性红斑狼疮的临床特征及用药相关
6.干扰素刺激基因与系统性红斑狼疮的实验室参数相关
7.诊断效果评估
以上便是干扰素刺激基因在系统性红斑狼疮疾病中的生信研究思路。在前面的介绍中我们也了解到STING信号通路的改变可以调节I型干扰素(IFN-1)。
那么在STING及相关基因在近期再次登顶Nature后,疾病相关的生信文章还会远吗?
文章的整体思路还是比较简单的,我们如果以这个方向做切入点的化肯定会分析的更加全面(懂的都懂)。
进行疾病研究小伙伴get到了吗?我们又有了一个新的疾病的研究方向-STING,并且这个方向近期又在Nature上发表了,而且相似的研究方向的生信文章已发出,所以你还在等什么呢?