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仅用3组生存曲线图就搞定的IF13+生信文章是什么水平？
哈喽，大家好，好久不见~你敢相信吗？影响因子13+的文章，正文主图也仅有3组生存曲线图，1组森林图，1个表格就搞定了,这种3+1+1的模式，你想不想来复现一篇？小编带你看图说话！
言归正传，简单介绍一下这篇文章：题目为“Prognostic impact of unsupervised early assessment of bulk and leukemic stem cell measurable residual disease in acute myeloid leukemia ”，发表在《Clinical Cancer Research》杂志上，2021年影响因子13.8，2022年预测影响因子12.03，可见是一本稳妥保持在10+水平的杂志，非常值得尝试哦~
进入正文之前，先来了解文中涉及到的几个概念：
1）MRD：即微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）或可测量残留病灶（molecular residual disease，MRD）。这是一个源自于血液肿瘤的概念，诸如多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤患者在治疗后可通过流式细胞术、定量PCR、二代测序（NGS）等高灵敏度的检测手段对骨髓或外周血样本中可能存在的微量克隆肿瘤细胞进行检测，以评估患者治疗后体内的肿瘤残留状态。化疗后不同时间点的MRD检测对于预后的指导意义不同，对于AML而言，在诱导治疗后、巩固治疗后、移植前以及移植后的任何时间点的MRD阳性都有不同程度的预后价值，一旦出现阳性即意味着治疗不是完全有效并且预示复发的风险增大。
2）MFC：即多参数流式细胞分析技术（Multiparameterflowcytometry）是白血病诊断和治疗监测中使用最广泛的工具。该技术是运用不同荧光标记的多种抗体组合对造血细胞表面或胞内抗原的表达状况进行检测，进而对细胞的系列来源、分化程度、表型异常与否进行分析判断的高通量、高敏感性检测技术，其在白血病的诊断分型、治疗监测、预后评估及治疗靶点筛查中已成为必不可少的工具。
3）FlowSOM：是一种可用于分析流式细胞术和高维数据的算法。流式细胞仪是一种能每秒检测和测量数千个细胞或颗粒的特征的技术。高维的流式细胞数据能够用于检测蛋白质标记物的表达，从而得以前所未有地详细表征细胞群体。
数据来源
图卢兹大学医院（TUH）的701例患者（中位年龄62岁）在诊断时进行免疫表型，其中336例接受了标准强化化疗方案，包括3天柔红霉素或5天去甲柔比星和7天阿糖胞苷，在某些情况下，可以添加第三种药物，如米多司妥林、洛莫司汀等。最后，155例患者在诱导化疗后的血液学恢复后，在第35天至第42天之间通过MFC进行骨髓细胞的MRD评估（补充表1和补充图1）。
对155名患者的骨髓细胞进行MFC分析，采用了两种抗体组合：
结果解析
1.诱导后MRD的预后影响
患者的随访时间中位数为26.2个月。
Bulk组MRD阳性患者的中位OS为15.2个月，低于MRD阴性患者的中位OS（风险比，HR：3.61，p<0.0001，图1A）。Bulk组MRD阳性患者1年和3年OS分别为57%和38%，阴性患者1年和3年OS分别为92%和74%。
LSC组MRD阳性患者的中位OS为25.0个月，低于MRD阴性患者的中位OS（HR：3.05，p=0.0001，图1B）。LSC组MRD阳性患者的1年和3年OS分别为73%和46%，阴性患者1年和3年OS分别为85%和77%。
此外，在多变量分析中，Bulk组患者MRD阳性与较差的OS相关，(HR：2.64；95%CI：1.44-4.84，p=0.002）（补充表3）。
接下来，作者利用相同的方法，分析了患者的无白血病生存期（LFS），简单叙述如下：
Bulk组MRD阳性患者的中位LFS为7.2个月，低于MRD阴性患者的中位LFS（HR：2.80，p<0.0001，图1C）。Bulk组MRD阳性患者的1年和3年LFS分别为42%和16%，阴性患者的1年和3年LFS中分别为71%和50%。
LSC组MRD阳性患者的中位LFS为12个月，低于MRD阴性患者的中位LFSHR：2.49，p=0.0002，图1D）。LSC组MRD阳性患者的1年和3年LFS分别为51%和24%，阴性患者的1年和3年LFS中分别为74%和55%。
此外，在多变量分析中，Bulk组患者MRD阳性（HR：2.91；95%CI：1.66-5.10，p<0.001）和LSC组患者MRD阳性（HR：1.9；95%CI：1.09-3.30，p=0.023）均与较短的LFS独立相关（补充表4）。
2.Bulk MRD和LSC MRD联合分析
为了更好地描述白血病患者MRD对预后的影响，基于患者对化疗的早期反应，根据Bulk MRD和LSC MRD数据定义了3组患者：
1）Bulk MRD和LSC MRD均为阴性的化疗敏感患者（Bulk-LSC-；n=57,37%）
2）Bulk MRD为阴性，但LSC MRD为阳性的白血病患者（Bulk-LSC+；n=40,26%）
3）Bulk MRD为阳性的化疗耐药患者（Bulk+；n=58,37%)
然后对这3组患者进行生存预后分析：
Bulk+组患者的中位OS为15.2个月，Bulk-LSC+组患者的中位OS为38.4个月，均低于Bulk-LSC-组患者的中位OS（图2A）。
Bulk+组患者的1年和3年OS分别为57% and 38%，Bulk-LSC+组患者的1年和3年OS分别为90% and 57%， Bulk-LSC-组患者的1年和3年OS分别为95% and 86%。
在多变量分析中，Bulk+组患者与更差的OS相关（HR：6.09；95%CI： 2.45-15.1，p<0.001）（补充表5）。
Bulk+组患者的中位LFS为7.1个月，Bulk-LSC+组患者的中位LFS为13.2个月，均低于Bulk-LSC-组患者的中位LFS（图2B）。
在多变量分析中，Bulk+组患者（HR： 5.73；95%CI： 2.84-11.5，p<0.001）和Bulk-LSC+组患者（HR： 2.78；95%CI： 1.37-5.65，p=0.005）均与较短的LFS相关（补充表6）。
3.化疗耐药性和化疗敏感性AML患者的特点
为了探索化疗耐药（Bulk+）和化疗敏感（Bulk-LSC-）患者之间的细胞遗传学和分子差异，作者关注了队列中的72例患者（47%），他们有46个基因的遗传和NGS突变数据。该队列中72例患者复发性遗传异常分布与MRD的相关性（图3A）。这些异常根据癌症基因组图谱（TCGA）被定义为7个功能类别，结合MRD状态绘制森林图，分析功能与MRD状态的相关性。与预期的一样，NPM1突变与化学敏感的Bulk-LSC-组呈正相关（比值比，OR：3.3；95%CI 1.2-9.5，图3B）
4.特定AML亚组中的MRD状态
作者认为他们的队列规模相对较小，但仍然想研究Bulk和LSC MRD在白血病患者特定亚组中的影响。结果发现，在38例患者中检测到FLT3-ITD突变，在40例患者中检测到IDH1/2突变，在28例患者中检测到与野生型FLT3相关的NPM1突变，在36例患者中检测到不良细胞遗传学突变。
在这些不同亚组中，Bulk+患者的3年OS在21-57%之间变动，3年LFS在0-11%之间变动；Bulk-LSC-患者的3年OS在75-91%之间变动，3年LFS在56-75%之间变动（图4和表1）。
作者提到，因为病人的数量较少，导致他们没有办法进一步评估Bulk-LSC+患者MRD对预后的影响。
结语
虽然，文章主图只有简单的4组图和1个表格，但是通读原文，我们不难发现该文章还有很多附录补充图，内容可以说相当丰富！那从这篇文章中，我们能得到哪些启发呢？MRD检测已成为血液肿瘤疗效评价的标准之一, 经过科学家们的尝试，MRD的概念已经开始从血液肿瘤中推广到实体瘤当中，如肺癌等。对于做实体瘤的小伙伴，如果对这种研究模式感兴趣，何不来复现一篇呢？即使发不到10+的高分杂志，发个5+文章，应该不难吧？欢迎感兴趣的童鞋深入研究哦~
参考文献：
Canali A, Vergnolle I, Bertoli S,et al.Prognostic impact of unsupervised early assessment of bulk and leukemic stem cell measurable residual disease in acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2022 Nov 1:CCR-22-2237. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2237. Epub ahead of print. PMID: 36318706.
